Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wachstum von malignen Zellen: Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktoren können in vitro neben dem Wachstum von Zellen myeloischen Ursprungs in ähnlicher Weise auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungs fördern. Da auch Zellen von nicht-myeloischen Tumoren G-CSF-Rezeptoren exprimieren können, ist bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf die Chemotherapie ein Abbruch der G-CSF-Behandlung zu erwägen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von TevaGrastim an Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myeloischer Leukämie sind nicht ermittelt worden. TevaGrastim ist für die Anwendung bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Vorsicht ist bei der diagnostischen Unterscheidung der Blastentransformation einer chronischen myeloischen Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie geboten.
Die Wirksamkeit von Filgrastim bei Chemotherapie mit verzögerter Myelosuppression, z.B. Nitroseharnstoffe oder mit Mitomycin C oder mit myelosuppressiven Dosen von Antimetaboliten wie 5-FU oder Cytosinarabinosid ist noch nicht genügend dokumentiert.
Leukozytose: Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio E. (3 µg) pro kg und Tag wurden gelegentlich Leukozytosen von 100× 10 9 /l und mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Wegen der mit einer Leukozytose verbundenen möglichen Risiken sollten regelmässige Kontrollen des weissen Blutbildes erfolgen. Bei Leukozytenzahlen von mehr als 10× 10 9 /l nach Passieren des zu erwartenden niedrigsten Wertes der Leukozytenzahl (Nadir) sollte TevaGrastim sofort abgesetzt werden. Wenn während der Verabreichung von TevaGrastim zur Mobilisierung von PBPC die Leukozytenzahl auf über 100× 10 9 /l ansteigt, ist das Absetzen von TevaGrastim angesagt.
Das Auftreten einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie und/oder Anämie kann durch Behandlung mit TevaGrastim nicht verhindert werden. Es besteht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient eine Thrombozytopenie bzw. Anämie entwickelt.
Daher wird eine regelmässige Überwachung der Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte hier bei der Verabreichung solcher Chemotherapeutika vorgegangen werden (Einzelsubstanzen bzw. Kombinationen), die bekanntermassen schwere Thrombozytopenien hervorrufen können.
Es wurde nachgewiesen, dass die Verwendung von PBPC, die durch Filgrastim mobilisiert wurden, das Ausmass und die Dauer der Thrombozytopenie nach einer myelosuppressiven oder myeloablativen Chemotherapie herabsetzt.
Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen, wenn länger als sechs Monate ununterbrochen mit Filgrastim behandelt wird, da unter Langzeittherapie Fälle von Osteoporose beobachtet wurden.
Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.
In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie nach GCSF Verabreichung, berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.
Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung sind beschränkt (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Wirkung von TevaGrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung der neutrophilen Vorläuferzellen wirkt, mit entsprechender Erhöhung der Neutrophilenwerte im Blut, kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Vorläuferzellen vermindert sein (in ähnlicher Weise wie nach vorausgegangener extensiver Radio- und Chemotherapie).
Die Frage nach der Wirksamkeit von TevaGrastim auf Abstossungsreaktionen (Graft versus Host Disease, GvHD) ist nicht geklärt. GvHD tritt bei PBPC-Empfängern häufiger auf als bei BMT-Empfängern.
Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei gesunden Spendern, die sich einer PBPC Mobilisierung unterziehen
Die Stammzellmobilisierung sollte nur unter Aufsicht von Zentren vorgenommen werden, die Erfahrung haben in der Sammlung von Stammzellen von gesunden Spendern.
Die PBPC Mobilisierung soll nur bei Spendern vorgesehen werden, die die Auswahlkriterien für eine Stammzellspende in Bezug auf normale Laborparameter unter spezieller Berücksichtigung der hämatologischen Werte erfüllen.
Vorübergehende Leukozytose (WBC >50× 10 9 /l) wurde bei 41% der untersuchten gesunden Spender beobachtet. WBC Zahlen von >75× 10 9 /l wurden bei 2% der gesunden Spender beobachtet.
Über vorübergehende Thrombozytopenie (Plättchenzahl <100× 10 9 /l) nach Verabreichung von Filgrastim und Leukapherese wurde bei 35% der untersuchten Spender berichtet. Unter diesen wurde über 2 Fälle mit Werten <50× 10 9 /l berichtet und der Apherese zugeschrieben.
Falls mehr als eine Leukapherese angezeigt ist, soll vor der Apherese den Spendern mit einer Plättchenzahl von <100× 10 9 /l spezielle Beachtung geschenkt werden.
Bei gesunden Spendern wurden nach G-CSF Gabe vorübergehende zytogenetische Änderungen beobachtet. Die klinischen Konsequenzen dieses Befundes sind unbestimmt und weitere Abklärungen sind im Gange.
Nach Gabe von Granulozyten-Kolonien stimulierenden Faktoren (G-CSFs) wurden bei gesunden Spendern (und bei Patienten) häufig Milzvergrösserungen, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen Milzrupturen beschrieben. Einige Fälle der Milzrupturen verliefen letal. Deshalb sollte die Grösse der Milz klinisch, ultrasonographisch überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.
Bei gesunden Spendern sind die Daten zum Langzeitverlauf beschränkt.
Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie
Speziell während den ersten Wochen der Therapie mit TevaGrastim sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden.
Bei Thrombozytopenien (Thrombozytenzahlen <100× 10 9 /l) sollte TevaGrastim vorübergehend abgesetzt oder die Dosis reduziert werden. Anämie und vorübergehende Erhöhung myeloischer Stammzellen sind weitere Veränderungen des Blutbildes, die ebenfalls einer engen Überwachung bedürfen.
Bei Langzeitbeobachtung (>5 Jahre) von Patienten mit SCN wurden zytogenetische Abnormitäten, das Auftreten von Leukämien sowie von Osteoporose (9,1%) festgestellt. Ob diese Erkrankungen mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, ist unklar.
Transformation zu Leukämie oder Prä-Leukämien
Besondere Aufmerksamkeit ist der Differentialdiagnose der schweren chronischen Neutropenie mit anderen hämatologischen Störungen wie aplastische Anämie, myeloische Dysplasie und der myeloischen Leukämie zu widmen.
Vor der Therapie ist ein kompletter Blutstatus, ein Differentialblutbild, eine Zählung der Thrombozyten, eine Erhebung der Morphologie des Knochenmarkes und eine Karyotypisierung durchzuführen.
Bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie sind unter Langzeitbehandlung mit Filgrastim (12,1% über 5 Jahre) myeloische Dysplasien oder Leukämien aufgetreten. Diese Beobachtungen wurden nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie beobachtet. Sie sind normale Komplikationen der Krankheit und stehen in ungewisser Beziehung zur Therapie mit TevaGrastim. Bei einer Untergruppe von ca. 12% der Patienten, die bei Erhebung der Ausgangswerte zytogenetisch ohne Befund waren, wurden in der Folge bei wiederholten Routinekontrollen abnorme Veränderungen festgestellt, zu denen auch eine Monosomie 7 gehörte. In Fällen von Leukämien oder Prä-Leukämien (Erhöhung der Leukoblasten im peripheren Blut) sollte die Therapie mit TevaGrastim abgesetzt werden. Es ist zur Zeit unklar, ob die Weiterführung der Therapie bei Patienten mit gestörter Zytogenese diese zu zytogenetischen Anormalitäten, myeloischen Dysplasien oder einer leukämischen Transformation prädisponiert. Es wird empfohlen, ca. alle 12 Monate morphologische und zytogenetische Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie oder mit malignen Erkrankungen
65% der im Rahmen von klinischen Studien zu schwerer chronischer Neutropenie behandelten Patienten waren jünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit für diese Altersgruppe, die meist Patienten mit kongentialer Neutropenie umfasste, war gegeben. Für pädiatrische Patienten, die wegen schwerer chronischer Neutropenie behandelt wurden, ergaben sich im Vergleich zu Erwachsenen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil des Präparates.
Daten aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten zeigen, dass die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten, vergleichbar sind.
Besondere Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit HIV-Infektion
Blutbild
Die Absolute Neutrophilenzahl (ANC) sollte – insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit TevaGrastim – engmaschig überwacht werden. Gewisse Patienten sprechen unter Umständen sehr rasch und mit einem beträchtlichen Anstieg der Neutrophilenzahl auf die ersten Gaben von TevaGrastim an. Es wird empfohlen, die ANC in den ersten Tagen der Verabreichung von TevaGrastim täglich zu bestimmen. Für die ersten 2 Wochen gilt die Empfehlung, die ANC mindestens zweimal wöchentlich zu messen, anschliessend einmal pro Woche oder einmal alle zwei Wochen während der Erhaltungstherapie. Während der intermittierenden Verabreichung von 300 µg/Tag Filgrastim kann die ANC der Patienten im zeitlichen Verlauf beträchtlich schwanken. Zur Bestimmung der Minimalwerte der ANC eines Patienten wird empfohlen, die für die ANC-Messung vorgesehenen Blutproben unmittelbar vor einer festgelegten Verabreichung von TevaGrastim zu entnehmen.
Risiken im Zusammenhang mit höheren Dosen myelosuppressiver Arzneimittel
Die Behandlung mit TevaGrastim allein verhindert nicht, dass es unter myelosuppressiven Arzneimitteln zu einer Thrombozytopenie und Anämie kommt. Da dem Patienten unter der Behandlung mit TevaGrastim solche Arzneimittelgrundsätzlich in höheren Dosen oder grösserer Zahl verabreicht werden können, erhöht sich unter Umständen auch das Risiko einer Thrombozytopenie und Anämie. Eine regelmässige Überwachung des Blutbilds wird empfohlen (siehe oben).
Infektionen, die eine Myelosuppression verursachen
Die Ursache einer Neutropenie kann eine opportunistische Infektion sein, zum Beispiel durch den Mycobacterium-avium-Komplex hervorgerufen, die das Knochenmark infiltriert, oder eine maligne Erkrankung wie ein Lymphom. Bei Patienten, die bekanntermassen an einer knochenmarkinfiltrierenden Infektion oder einem Malignom leiden, sollte zusätzlich zur Behandlung der Neutropenie mit TevaGrastim eine zweckmässige Therapie der zugrundeliegenden Krankheit erwogen werden. Die Wirkungsweise von TevaGrastim auf die Neutropenie im Zusammenhang mit eben erwähnten Krankheitsbildern ist nicht hinreichend bekannt.
Andere spezielle Vorsichtsmassnahmen
Splenomegalie ist eine direkte Wirkung der Filgrastimtherapie. Die Milzgrösse sollte regelmässig palpatorisch bestimmt werden. Hämaturie/Proteinurie treten bei wenigen Patienten auf. Regelmässige Harnanalysen sind deshalb angezeigt. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von TevaGrastim bei Neugeborenen und bei Neutropenien autoimmuner Genese ist nicht gesichert.
Publikationen zufolge ist bei Patienten mit Sichelzellanämie eine hohe Leukozytenzahl nachteilig. Aus diesem Grund sollte der Arzt bei diesen Patienten TevaGrastim nur unter Vorsicht anwenden und die entsprechenden Laborwerte engmaschig überwachen. Er sollte den möglichen Zusammenhang zu Splenomegalie und vaso-occlusiven Krisen berücksichtigen.
Bei Patienten mit Sichelzellanämie, die Filgrastim erhielten, wurde über Sichelzellkrisen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen. Aus diesem Grund ist eine Behandlung dieser Patienten mit TevaGrastim nur unter Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angezeigt.
Immunogenität
Daten zur potentiellen Immunogenität von 677 Patienten stehen aus den Studien zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von TevaGrastim zur Verfügung. Nach Elimination von vorbestehenden positiven Antikörpertestes in der Analyse wurden nur noch vereinzelt bindende Antikörper identifiziert.