ZusammensetzungWirkstoffe
Epirubicini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten·Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms.
·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms.
·Behandlung bei malignem Lymphom, Weichteilsarkom, Magenkarzinom, Bronchialkarzinom, Ovarialkarzinom.
·Intravesikale Instillation zur Behandlung sowie zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichen papillomatösen Harnblasenkarzinomen nach transurethraler Resektion.
Dosierung/AnwendungDas Präparat darf in jedem Fall nur unter der Leitung eines erfahrenen Spezialisten angewendet werden.
Epirubicin-Teva Konzentrat wird als intravenöse Injektion oder intravesikale Instillation verabreicht. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Für die intravenöse Verabreichung wird die Dosierung auf Basis der Körperoberfläche berechnet. Die gesamte Dosis pro Zyklus kann über 2 Tage verteilt werden.
Der Dosierungsplan sollte die Knochenmarktoxizität (Leukopenie) berücksichtigen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Blutwerte normalisieren sich in der Regel innerhalb von 21 Tagen nach der Verabreichung. Normalisiert sich das Blutbild innerhalb dieser Periode nicht, muss gegebenenfalls die Dosis reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.
Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen mit überlappender Toxizität verabreicht wird, sollte die empfohlene Dosis pro Zyklus entsprechend reduziert werden. Eine niedrigere Dosis wird besonders bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinträchtigt wurde, sowie bei älteren Patienten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Adjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms mit Lymphknotenbefall
In Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika beträgt die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 100–120 mg/m2 Körperoberfläche i.v. alle 3–4 Wochen.
Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid für Erwachsene 75–120 mg/m2 Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen in Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika. Falls eine Kombinationstherapie nicht in Frage kommt, wird eine Monotherapie mit einer Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 135 mg/m2 Körperoberfläche i.v. alle 3 Wochen empfohlen.
Sonstige Indikationsgebiete
Im Allgemeinen beträgt die empfohlene Dosierung von Epirubicinhydrochlorid 75–90 mg/m2 Körperoberfläche i.v.. Diese Dosis kann in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden. Nähere Angaben siehe Dosierungsschemata der Kombinationstherapien.
Blaseninstillation beim papillomatösen Blasenkarzinom
Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion:
Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zunächst 1× wöchentlich über 4 Wochen, dann 1× monatlich über 11 Monate.
Therapie bei oberflächlichem Blasenkarzinom:
Instillation von 50 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung 1× wöchentlich während 8 Wochen.
Bei lokaler Unverträglichkeit ist die Dosis auf 30 mg Epirubicinhydrochlorid in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung zu reduzieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten, vorbehandelte Patienten, Knochenmarksbefall
Bei älteren Patienten sowie Patienten mit dosisintensivierter Vorbehandlung und bei Knochenmarksbefall wird üblicherweise eine Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 60–75 mg/m2 (als hohe Dosis 100–120 mg/m2) i.v. empfohlen.
Pädiatrie
Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Weil der Wirkstoff hauptsächlich hepatobiliär ausgeschieden wird, muss die i.v. Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei folgenden Leberwerten ist eine Dosisreduktion empfohlen:
·Bilirubin 21–51 µmol/l oder AST 2–4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 50%
·Bilirubin >51 µmol/l oder AST >4× höher als der obere Normalwert: Dosisreduktion um ca. 75%
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollen kein Epirubicinhydrochlorid erhalten (siehe «Kontraindikationen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Serumkreatininwert >5 mg/dl) sollte die Dosis angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik/Kinetik spezieller Patientengruppen»).
KontraindikationenBei i.v. Applikation
·Schwangerschaft und Stillzeit.
·Hämaturie.
·Ausgeprägte Knochenmarksdepression infolge einer vorangegangenen Chemotherapie oder Strahlentherapie.
·Aktuelle oder vorbestehende bekannte akute Herzerkrankung.
·Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen.
·Generalisierte Infektionen.
·Schwere Leberfunktionsstörung.
·Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendionen oder einem der Hilfsstoffe.
Bei Blaseninstillation
Es gelten grundsätzlich die gleichen Kontraindikationen wie für die i.v. Applikation, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht (siehe «Pharmakokinetik»).
Weitere Kontraindikationen sind: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Harnblase und Katheterisierungsprobleme.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Behandlung mit Epirubicin sollte in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik und nur unter der Aufsicht von entsprechend qualifizierten Ärzten erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin sollten die Nebenwirkungen einer vorhergegangenen Behandlung wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen abgeklungen sein. Im Besonderen sollte bei Therapie mit hohen Dosen auf klinische Komplikationen infolge starker Myelosuppression geachtet werden.
Hämatologie
Nach der i.v. Applikation sollten hämatologische Kontrollen regelmässig durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer Knochenmarksdepression abzuklären. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) sind die vorherrschenden Manifestationen der Epirubicin-Toxizität und der häufigste Grund für eine Dosisbegrenzung. Leukopenie und Neutropenie können insbesondere bei hohen Dosen schwerwiegend sein. Der Nadir wird in den meisten Fällen zwischen dem 10. und 14. Tag nach der Gabe erreicht. In den meisten Fällen erholen sich die Leukozytenwerte und die Neutrophilenzahlen bis zum 21. Tag nach Injektion. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinische Folgen einer schweren Myelosuppression sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebshypoxie oder Tod.
Sekundärleukämie
Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde vereinzelt berichtet bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin oder Epirubicin in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden. Dieses Risiko mag möglicherweise ansteigen, wenn gleichzeitig auch hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden oder wenn eine Kombination mit Radiotherapie erfolgt. Diese Fälle können eine kurze Latenzperiode haben (1-3 Jahre).
Tumorlyse-Syndrom/Hyperurikämie
Epirubicin kann gelegentlich eine Hyperurikämie als Folge des Purinabbaus induzieren, ausgelöst durch den raschen Zerfall der neoplastischen Zellen. Daher sollten die Harnsäurespiegel unter Epirubicin überwacht und bei Erhöhung eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Epirubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
Soforttyp:
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen nicht generell zum Abbruch der Epirubicinbehandlung.
Spättyp:
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion:
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern. Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden, besonders bei kumulativen Dosen von >600 mg/m2.
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Kumulative Gesamtdosis:
Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer Gesamtdosis von Epirubicin. Eine kumulative Dosis Epirubicin von 900 mg/m2 sollte nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden. Bei der Epirubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Idarubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt werden. Besonders Patienten, die bereits kumulative Dosen von 500 mg/m2 Doxorubicin oder Daunorubicin erhalten haben, sind gefährdet, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen addiert.
Risikofaktoren:
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen, früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region, vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslich Epirubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab variiert; die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blut vorhanden sein. Wenn möglich, sollte daher nach Absetzen von Trastuzumab eine Therapie mit Anthrazyklinen bis zu 7 Monaten vermieden werden. Werden Anthrazykline bereits vor diesem Zeitpunkt eingesetzt, ist die Herzfunktion sorgfältig zu überwachen.
Durch die Glucuronidierung von Epirubicin und Epirubicinol ist die Kardiotoxizität begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Glucuronidierungsstörungen sollte daher die Herzfunktion besonders kontrolliert werden.
Leber- und Nierenfunktion
Vor Behandlungsbeginn und wenn möglich während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden (AST, ALT, alkalische Phosphatase, γ-GT, Bilirubin). Das Serumkreatinin ist vor und während der Therapie zu messen.
Reaktionen an der Injektionsstelle, Extravasation
Epirubicin-Teva darf nur intravasal appliziert werden. Paravenöse Fehlinjektion kann zu lokalen Schmerzen, schweren Gewebeläsionen (Vesikation, schwere Cellulitis), lokaler Nekrose und Thrombophlebitis führen. Wird das Präparat vorschriftsgemäss appliziert, ist das Risiko einer Thrombophlebitis an der Einstichstelle minimal.
Immunsupprimierender Effekt
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Epirubicin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Epirubicin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Sonstiges
Epirubicin kann Amenorrhoe oder eine vorzeitige Menopause bei prämenopausalen Frauen hervorrufen.
Intravesikale Verabreichung
Bei Blaseninstillationen gelten grundsätzlich die gleichen Vorsichtsmassnahmen, obwohl die systemisch resorbierte Menge nur einer Fraktion der instillierten Dosis entspricht.
Epirubicin-Teva sollte nicht zur Behandlung bei invasiven Tumoren, die die Blasenwand durchbrochen haben, verwendet werden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
InteraktionenEpirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet. Die Toxizität kann additiv sein, besonders in Bezug auf Knochenmark/Hämatologie und gastrointestinale Effekte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Gabe von Epirubicin und anderen kardiotoxisch wirkenden Arzneimitteln (z.B. 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid) wie auch die gleichzeitige Gabe von herzaktiven Präparaten (z.B. Kalziumantagonisten) erfordern besondere Aufmerksamkeit gegenüber der Herzaktion während der gesamten Behandlung.
Cimetidin erhöht die AUC von Epirubicin um 50% und sollte während einer Epirubicin-Therapie nicht verabreicht werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Epirubicin mit Inhibitoren der Glucuronidierung sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft
Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fœtus gezeigt, bzw. es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Dieses Arzneimittel ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Behandlung eine sichere Kontrazeption betreiben.
Wegen der genotoxischen, mutagenen Aktivität von Epirubicin, welche Chromosomenschäden bei Spermatozoen verursachen kann, muss auch während einer Behandlung beim Mann eine sichere Kontrazeption betrieben werden.
Stillzeit
Das Arzneimittel ist kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs liegen keine gezielten Untersuchungen über einen Einfluss von Epirubicin auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen vor.
Unerwünschte WirkungenNach parenteraler Gabe
Knochenmarksdepression und Kardiomyopathien sind die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen.
Das Profil der Nebenwirkungen bei hohen Dosen (>90 mg/m2 alle 3–4 Wochen) von Epirubicin entspricht demjenigen bei tieferen Dosen (<90 mg/m2 alle 3–4 Wochen), jedoch nimmt die Häufigkeit einer schweren Neutropenie und Stomatitis/Mukositis mit Erhöhung der Dosis zu.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen* (26.1%), Konjunktivitis (14.8%).
Gelegentlich: Pneumonie*, Sepsis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (99.3%), Leukopenie (97.2%), Thrombozytopenie (97.2%), Neutropenie (95.8%).
Häufig: Febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit.
Gelegentlich: Dehydratation*, Hyperurikämie*.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Keratitis (14.8%).
Herzerkrankungen
Häufig: Verkleinerte Auswurffraktion, ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block, Linksschenkelblock, Bradykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.
Gelegentlich: Kardiomyopathie, EKG-Veränderungen, Sinustachykardie, Tachyarrhythmie, Galopprhythmus.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallung (38.9%), Phlebitis* (10.7%).
Häufig: Hämorrhagie, Hitzegefühl*.
Gelegentlich: Arterielle Embolie* (einschliesslich Lungenembolie*), Thrombophlebitis*, Schock*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Nausea (92.4%), Erbrechen (92.4%), Stomatitis (58.6%), Mukositis (45%), Diarrhoe (24.8%).
Häufig: gastrointestinale Schmerzen*, gastrointestinale Erosion*, Gastrointestinalulkus*.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung, Hyperpigmentierung der oralen Schleimhaut*.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: anomale Transaminasen (95.6%).
Häufig: Bilirubinerhöhung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (95.5%), Hauttoxizität (19.5%).
Häufig: Rash/Pruritus, Hautüberpigmentation (Nagelbett, entlang der zur Infusion benutzten Vene oder generalisiert)*, Hautveränderungen (4.7%), Fotosensibilität*, Überempfindlichkeit des Bestrahlungsfeldes («radiation recall reaction»).
Gelegentlich: Urtikaria*, Erythem*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen*.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Amenorrhoe (71.8%; bei prämenopausalen Frauen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Unwohlsein (40.1%), Fieber* (26.1%).
Häufig: Schüttelfrost*.
Gelegentlich: Asthenie.
Einzelfälle von Extravasation mit Vesikation, schwerer Cellulitis und Nekrose.
Nach Blaseninstillation
Da in der Regel eine sehr geringe Menge der aktiven Substanz (Epirubicin) nach einer Blaseninstillation resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), kommt es kaum zu schweren systemisch bedingten unerwünschten Wirkungen.
Sehr häufig: chemische Zystitis* (32%).Häufig: lokale Reaktionen wie Brennen und Pollakisurie.
Gelegentlich: bakterielle Zystitis.
Selten: allergische Erscheinungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSehr hohe Einzeldosen von Epirubicin können innert 24 Stunden zu Degenerationen des Myokards führen und innert 10 bis 14 Tagen zu schwerer Knochenmarksdepression. Die Behandlung sollte unterstützende Massnahmen umfassen wie Blut-Transfusionen und keimfreie Räume. Herzinsuffizienz ist bis zu 6 Monate nach der Überdosierung mit Anthrazyklinderivaten festgestellt worden. Die Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer Herzinsuffizienz sollte diese konventionell behandelt werden.
Überdosierung führt zu toxischen gastrointestinalen Effekten (hauptsächlich Mukositis).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01DB03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Epirubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirksamkeit.
Es dringt rasch in die Zelle ein, bindet sich an die DNS und hemmt die Nukleinsäuresynthese und Zellteilung über Hemmung der DNS-Topoisomerase II und der DNS-Helicase.
PharmakokinetikAbsorption
Die systemische Resorption nach intravesikaler Gabe ist gering. Nach intravesikaler Verabreichung von 30 mg oder 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung lagen die Epirubicin-Plasmakonzentrationen pro ml im Nanogrammbereich, nahe der Nachweisgrenze.
Distribution
Epirubicin wird umfassend in die Gewebe verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt 32–46 l/kg. Es wird in die Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 77%.
Metabolismus
Epirubicin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Als Hauptmetaboliten wurden das aktive (10-mal geringer als die Muttersubstanz) Epirubicinol (13-OH-Epirubicin), Aglycone und Glucuronide von Epirubicin und Epirubicinol identifiziert. Die Plasmaspiegel des 13-OH-Derivates liegen tiefer als jene von Epirubicin, der Kurvenverlauf ist jedoch analog.
Die 4'-O-Glucuronidierung unterscheidet Epirubicin von Doxorubicin und kann die schnellere Elimination von Epirubicin und seine reduzierte Toxizität erklären.
Elimination
Epirubicin wird hauptsächlich in Form von Metaboliten über das biliäre System eliminiert. Ca. 40% der applizierten Dosis werden in der 72-h-Galle nachgewiesen, etwa 9–10% werden im Verlauf von 48 Stunden renal ausgeschieden. Die Plasmaspiegel von Epirubicin zeigen einen triphasischen Verlauf. Die Plasma-Clearance beträgt 0,9 l/Min, die terminale Halbwertszeit etwa 40 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Lebermetastasen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Epirubicin beobachtet. Bei Patienten mit Grad 2-Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins ist die mediane Plasmaclearance von Epirubicin um ca. 50% erniedrigt. Patienten mit Leberfunktionsstörungen nach Child Pugh wurden nicht untersucht.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Serumkreatinin <5 mg/dl wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Epirubicin oder des Hauptmetaboliten Epirubicinol beobachtet. Bei 4 Patienten mit einem Serumkreatinin ≥5 mg/dl wurde eine 50%ige Reduktion der Plasmaclearance beobachtet. Für Patienten unter Dialyse gibt es keine Daten.
Ältere und pädiatrische Patienten
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren und pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Präklinische DatenDie LD50 für Epirubicin bei Mäusen und Ratten betrug 29.3 und 14.2 mg/kg und ungefähr 2.0 mg/kg für Hunde. Studien zur Kardiotoxizität (Ratten und Hunde) zeigten bei Epirubicin eine geringere kardiale Toxizität als bei Doxorubicin.
Epirubicin erwies sich bei Ratten als karzinogen. Die Substanz zeigte in den meisten in vitro und in vivo Prüfungen mutagene und genotoxische Eigenschaften.
Bei Ratten ergaben sich toxische Effekte auf die Reproduktionsorgane und Embryotoxizität; obschon keine foetalen Missbildungen beobachtet wurden, muss Epirubicin (wie andere Anthracycline) als potentiell teratogen angesehen werden.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Epirubicin-Teva darf nicht mit Heparin gemischt werden, da dieses mit Epirubicin chemisch inkompatibel ist und die Gefahr einer Ausfällung besteht. Epirubicin-Teva darf mit keinen anderen Lösungen gemischt werden, da bei längerem Kontakt mit Lösungen mit einem alkalischen pH der Wirkstoff hydrolysieren kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und muss unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Die Lagerung von Epirubicin-Teva im Kühlschrank kann zur Ausbildung eines gelartigen Produkts führen. Dieses bildet sich bei Raumtemperatur (15–25 °C) über zwei bis maximal vier Stunden wieder in eine leicht visköse bis komplett mobile Lösung zurück.
Epirubicin-Teva enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Die verdünnte Lösung für die Blaseninstillation (siehe «Hinweise für die Handhabung») sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Epirubicin-Teva kann direkt weiterverwendet werden. Vor Anwendung muss sie jedoch auf Raumtemperatur (15–25 °C) gebracht werden.
Intravenöse Injektion
Das Konzentrat (Epirubicin-Teva) wird in den Schlauch einer frei fliessenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung während 3–20 Min. abhängig von der Dosis und dem Volumen der Infusionslösung injiziert. Im Anschluss daran wird die physiologische Kochsalzlösung bzw. die 5%ige Glucoselösung für 10–15 Min. intravenös infundiert.
Diese Technik minimalisiert das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Extravasation, die zu schwerster Cellulitis und Nekrose führen kann. Das Präparat soll deshalb nicht in kleine Venen infundiert werden. Venensklerose kann entstehen, wenn wiederholte Injektionen in dieselbe Vene gemacht werden.
Blaseninstillation
Zur intravesikalen Instillation wird 50 mg Epirubicin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Zu Epirubicin-Teva 50 mg müssen noch 25 ml physiologische Kochsalzlösung beigefügt werden. Die instillierte Lösung muss während mindestens 1 Stunde in der Blase bleiben. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Die Blase muss am Ende der Instillation geleert werden. Der Patient soll in den 12 Stunden vor der Behandlung keine Flüssigkeit mehr zu sich nehmen.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung, Zubereitung der Epirubicin-Teva-Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zulassungsnummer58676 (Swissmedic).
PackungenEpirubicin-Teva, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung i.v./Lösung zur Instillation i.ves. 10 mg/5 ml Durchstechflasche 1. [A]
Epirubicin-Teva, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung i.v./Lösung zur Instillation i.ves. 20 mg/10 ml Durchstechflasche 1. [A]
Epirubicin-Teva, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung i.v./Lösung zur Instillation i.ves. 50 mg/25 ml Durchstechflasche 1. [A]
Epirubicin-Teva, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung i.v./Lösung zur Instillation i.ves. 150 mg/75 ml Durchstechflasche 1. [A]
Epirubicin-Teva, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung i.v./Lösung zur Instillation i.ves. 200 mg/100 ml Durchstechflasche 1. [A]
ZulassungsinhaberinTeva Pharma AG, Basel.
Stand der InformationMai 2019.
Interne Versionsnummer: 4.1
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