Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme weist Oxycodon eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 87% auf.
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Oxycodon werden nach median 3-4 h gegenüber median 0,75-1,25 h mit schnell freisetzenden Darreichungsformen von Oxycodon erreicht.
Aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon in Targin erreichen die Oxycodon-Plasmakonzentrationen das Fliessgleichgewicht innerhalb von 24 h.
Bei Einnahme von Targin nach einem fettreichen Frühstück wurde im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand eine klinisch nicht signifikante Erhöhung der AUC um bis zu 17% und der Cmax um bis zu 42% von Oxycodon beobachtet. Targin kann sowohl während als auch zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Der Nutzen von Naloxon wird lokal im Gastrointestinaltrakt erzielt. Nach Absorption wird Naloxon extensiv zu 6β-Naloxol, Naloxon-3-Glucuronid und 6β-Naloxol-Glucuronid in der Leber und im Darm metabolisiert. Bei oraler Einnahme weist Naloxon eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 2%, was nur zu vernachlässigbaren systemischen Plasmakonzentrationen und zu keinem signifikanten Antagonismus der zentral schmerzlindernden Wirkung von Oxycodon führt. Pharmakokinetische Analysen werden mit Naloxon-3-Glucuronid als Surrogatparameter durchgeführt.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Oxycodon beträgt im Fliessgleichgewicht 2,6 l/kg, die Plasmaproteinbindung ca. 45%.
Oxycodon tritt in die Plazenta über und lässt sich in der Muttermilch nachweisen.
Naloxon tritt in die Plazenta über. Es ist nicht bekannt, ob Naloxon ebenfalls in die Muttermilch übergeht.
Metabolismus
Oxycodon wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem zu Noroxycodon, Oxymorphon, Noroxymorphon und diversen Glucuroniden metabolisiert.
Oxycodon wird primär über CYP3A4-Enzyme zum Hauptmetaboliten Noroxycodon und über CYP2D6 zu Oxymorphon metabolisiert. Beide Metaboliten werden weiter zu Noroxymorphon umgewandelt.
Die Metaboliten Noroxymorphon und vor allem Oxymorphon zeigen teilweise stärkere pharmakodynamische Eigenschaften als Oxycodon.
In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass das Auftreten von klinisch relevanten Interaktionen von Targin mit anderen Substanzen nicht zu erwarten ist.
Elimination
Oxycodon und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Oxycodon im Plasma beträgt ca. 4,5 h.
Naloxon wird über den Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oxycodon in Targin Tabletten retard sind äquivalent zu denjenigen von Oxycodon in Oxycontin Tabletten retard bei gleichzeitiger Verabreichung von Naloxon-Retardtabletten.
Alle Wirkstärken von Targin sind dosisproportional bioäquivalent und untereinander austauschbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlechtsspezifische Unterschiede
In pharmakokinetischen Studien hatten nicht-opioidgewöhnte Frauen bis zu 25% höhere durchschnittliche Oxycodon-AUC als Männer, adjustiert auf das Körpergewicht.
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Gesunden können Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion höhere Plasmakonzentrationen von Oxycodon sowie niedrigere Plasmakonzentrationen von Oxymorphon haben. Eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Oxycodon ist möglich, was zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Oxycodon
Die Oxycodon AUCINF stieg bei Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) und 310% (90% C.I.: 241, 398).
Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf Durchschnittlich 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) und 191% (90% C.I.: 158, 231) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
Die Oxycodon t½z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) und 183% (90% C.I.: 145, 221) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
Naloxon
Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) und 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) und 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
Die Naloxon t½Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten.
Naloxon-3-Glucuronid
Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90%C.I.: 72, 227) und 125% (90% C.I.: 71, 222) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Leberfunktion.
Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei leicht eingeschränkter Leberfunktion auf 141% (90% C.I.: 100, 197), bei mässig eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 84, 166) und sank bei stark eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 98% (90% C.I.: 70, 137).
Die Naloxon-3-Glucuronid t½Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden durchschnittlich bei leicht eingeschränkter Leberfunktion auf durchschnittlich 117% (90% C.I.: 72, 161), und sank auf durchschnittlich 77% (90% C.I.: 32, 121) und 94% (90% C.I.: 49, 139) bei mässig und starker eingeschränkter Leberfunktion.
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Gesunden können Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 60 ml/min) höhere Plasmakonzentrationen von Oxycodon und seinen Metaboliten haben. Eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Oxycodon ist möglich, was zu einer Steigerung der Wirksamkeit führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Oxycodon
Die Oxycodon AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 153% (90% C.I.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) und 224% (90% C.I.: 190, 266) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Oxycodon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) und 167% (90% C.I.: 142, 196) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Oxycodon t½Z stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 149%, 123% und 142% bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Naloxon
Die Naloxon AUCt stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) und 7612% (90% C.I.: 984, 58871) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Naloxon Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) und 1675% (90% C.I.: 240, 11676) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Naloxon t½Z und die entsprechende AUCINF konnte auf Grund einer ungenügenden Datenlage nicht errechnet werden. Der Vergleich der Bioverfügbarkeiten für Naloxon beruht daher auf AUCt-Werten. Die Quotienten wurden möglicherweise dadurch beeinflusst, dass die Naloxonplasmaspiegel in gesunden Probanden nicht ausreichend charakterisiert werden konnten.
Naloxon-3-Glucuronid
Die Naloxon-3-Glucuronid AUCINF stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) und 525% (90% C.I.: 354, 781) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg im Vergleich zu gesunden Probanden auf durchschnittlich 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) und 239% (90% C.I.: 179, 320) bei leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Naloxon-3-Glucuronid t½Z zeigte keine signifikante Änderung bei eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden.
Ältere Patienten
Oxycodon
Die Oxycodon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 118% (90% C.I.: 103, 135) an. Die Oxycodon Cmax stieg auf durchschnittlich 114% (90% C.I.: 102, 127). Die Oxycodon Cmin stieg auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 107, 152).
Naloxon
Die Naloxon AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 182% (90% C.I.: 123, 270) an. Die Naloxon Cmax stieg auf durchschnittlich 173% (90% C.I.: 107, 208). Die Naloxon Cmin stieg auf durchschnittlich 317% (90% C.I.: 142, 708).
Naloxon-3-Glucuronid
Die Naloxon-3-Glucuronid AUCt stieg bei älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden auf durchschnittlich 128% (90% C.I.: 113, 147) an. Die Naloxon-3-Glucuronid Cmax stieg durchschnittlich auf 127% (90% C.I.: 112, 144). Die Naloxon-3-Glucuronid Cmin stieg durchschnittlich auf 125% (90% C.I.: 105, 148).
Genetische Polymorphismen
Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern (7-8% aller Kaukasier) ist ein schwächerer analgetischer Effekt möglich. Bei ultra-schnellen CYP2D6 Metabolisierern (2-4% aller Kaukasier) ist ein höherer analgetischer Effekt und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen möglich.
Fehlgebrauch und Missbrauch
Um die verlängerte Wirkstofffreisetzung von Targin nicht zu beeinträchtigen, dürfen die Tabletten retard nicht zerteilt, zerkaut oder zerkleinert werden, da dies zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung führt.
Nach parenteraler Anwendung wird Naloxon bioverfügbar und kann zu einem signifikanten Antagonismus der Oxycodon-Wirkung führen.
Nach intranasaler Anwendung wird Naloxon nur langsam eliminiert und weist eine Halbwertszeit von ca. 9 h auf (intravenös: 1-1,5 h).
In einer Studie mit Oxycodon abhängigen Ratten führte die i.v. Gabe von Oxycodon/Naloxon im Verhältnis 2:1 zu Entzugssymptomen.
Eine missbräuchliche Anwendung von Targin Tabletten retard führt deshalb nicht zum beabsichtigten Effekt.