Präklinische Daten

Resultate aus Kombinationsversuchen
Die Kombination von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2:1 wurde in einer 4-Wochen Rattenstudie mit Dosen von 5/2,5, 50/25 und 200/100 mg/kg und einer 4-Wochen Hundestudie mit Dosen von 5/2,5, 10/5 und 20/10 mg/kg untersucht. Mit der Kombination wurden gegenüber den Einzelkomponenten keine synergistischen Effekte bezüglich Toxizität beobachtet. Zu erwähnen ist jedoch, dass die Exposition im NOAEL gegenüber Naloxon bei Hund (Faktor 3,7-4,3) und Ratte (Faktor 1,7-3,4) über der Exposition in der Klinik lag, die Exposition gegenüber Oxycodon jedoch nur beim Hund (Faktor 2,3-2,7). Die Exposition bei der Ratte lag deutlich unter der Exposition beim Menschen (Faktor 0,1-0,2).
Resultate mit den Einzelsubstanzen
Mutagenität
Die einzelnen Wirkstoffe Oxycodon und Naloxon zeigten in in-vitro-Untersuchungen ein klastogenes Potenzial. Unter in-vivo-Bedingungen wurden jedoch entsprechende Befunde selbst bei toxischen Dosierungen nicht beobachtet. Das genotoxische Risiko der therapeutischen Anwendung von Targin beim Menschen kann als gering eingestuft werden.
Karzinogenität
Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit einer Kombination von Oxycodon und Naloxon wurden nicht durchgeführt.
Das karzinogene Potential von Oxycodon wurde in einer 2-jährigen Studie bei Ratten mit oralen Dosierungen von bis 6 mg/kg/Tag untersucht (äquivalent dem 0,4-fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag). Es wurden keine neoplastischen Effekte beobachtet.
Eine 24-monatige orale Kanzerogenitätsstudie mit bis zu 100 mg/kg/Tag Naloxon in Ratten zeigte, dass Naloxon unter diesen Bedingungen nicht kanzerogen ist.
Reproduktionstoxizität
Für die Kombination von Oxycodon und Naloxon liegen keine Daten aus reproduktionstoxikologischen Untersuchungen vor.
Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass Oxycodon keine Auswirkung auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung in Dosierungen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht bei männlichen und weiblichen Ratten hat (äquivalent dem 0,5fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag). Ebenso in Dosierungen von bis zu 125 mg/kg Körpergewicht beim Kaninchen (äquivalent dem 15-fachen einer humanen Dosis von 160 mg/Tag), eine Dosierung, die schwere toxische Wirkung in den tragenden Muttertieren zeigte. Wurden beim Kaninchen Daten der einzelnen Feten zur statistischen Auswertung herangezogen, konnte eine dosisabhängige Zunahme in Entwicklungsstörungen beobachtet werden (Zunahme der Inzidenz an 27 Rumpfwirbeln oder zusätzlichen Rippenpaaren). Wurden die gesamten Würfe der statistischen Auswertung dieser Parameter zugrunde gelegt, war nur die Inzidenz der 27 Rumpfwirbel in der 125 mg/kg Gruppe erhöht.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung in Ratten war das Körpergewicht der F1 Generation in der 6 mg/kg/Tag Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe, bei einer Dosis, die Gewicht und Nahrungseinnahme der Muttertiere reduzierte (NOAEL 2 mg/kg Körpergewicht).
In einer neueren Studie führte die Gabe von 15 mg/kg/Tag Oxycodon (äquivalent einer humanen Dosis von 160 mg/Tag) an Muttertiere über einen längeren Zeitraum zu subtilen und transienten Lernstörungen bei den männlichen, nicht aber weiblichen Nachkommen. Darüber hinaus zeigten die Tiere am Tag nach der Geburt eine Gewichtsreduktion und Änderungen in der HPA-Achse.
In Standardstudien zur Reproduktionstoxizität war Naloxon nach oraler Einnahme auch bei hohen Dosen weder teratogen noch embryo/fetotoxisch und beeinflusste nicht die peri-/postnatale Entwicklung. In sehr hohen Dosen (800 mg/kg/Tag) bewirkte Naloxon eine erhöhte Jungtiersterblichkeit unmittelbar nach der Geburt in Dosen, die signifikante Toxizität in den Muttertieren bewirkte (z.B. Gewichtsverlust, Krämpfe). In überlebenden Jungtieren wurde jedoch keine Auswirkung auf Entwicklung oder Verhalten festgestellt.