Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
G03XC02
Wirkungsmechanismus
Bazedoxifen gehört zur Klasse der selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERM). Es wirkt am Estrogenrezeptor – abhängig vom Zell- und Gewebetyp und von den Zielgenen – entweder primär als Agonist (auf den Knochen- sowie teilweise den Lipidstoffwechsel) oder als Antagonist (auf Mamma- und Uterusgewebe).
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Bazedoxifen reduziert bei postmenopausalen Frauen die Inzidenz vertebraler Frakturen und führt zu einem Erhalt bzw. einer Zunahme der Knochendichte.
Die Wirksamkeit von Conbriza wurde in zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien nachgewiesen: einer dreijährigen Osteoporose-Behandlungsstudie und einer zweijährigen Osteoporose-Präventionsstudie.
Behandlung der Osteoporose
In der 3-Jahresstudie zur Behandlung der Osteoporose wurden 7'492 postmenopausale Frauen mit Osteoporose ohne Wirbelfrakturen oder Osteoporose mit mind. einer leichten asymptomatischen Wirbelfraktur (BMD T-Score ≥- 4.0) im Alter von 50 bis 85 Jahren (Durchschnittsalter 66 Jahre) untersucht. Die Menopause lag bei diesen Frauen 0.6 bis 63.1 Jahre zurück (im Durchschnitt 19.5 Jahre). Für Frauen ohne Wirbelfrakturen lag die Knochendichte (bone mineral density = BMD T-Score) im Bereich der LWS und des Schenkelhalses zu Studienbeginn bei -2.5 und -4.0 (durchschnittlich -2.4 und -1.7). Die Patientinnen erhielten entweder Bazedoxifen (20 oder 40 mg/Tag), Raloxifen (60 mg/Tag) oder Placebo.
Die 3-Jahresstudie wurde zweimal um zwei 2-jährige, doppelblinde, placebo-kontrollierte Extensionsstudien bis zu einer totalen Behandlungsdauer von 7 Jahren verlängert. Insgesamt 3'146 Frauen aus der 3-Jahresstudie wurden für 2 weitere Jahre in der ersten Extensionsstudie mit Bazedoxifen 20 mg, Bazedoxifen 40/20 mg respektive Placebo behandelt. In der Gruppe mit 40 mg Bazedoxifen wurde die Dosis nach 4 Jahren auf 20 mg reduziert. Insgesamt 1'732 Frauen wurden in die zweite 2-jährige Verlängerungsstudie eingeschlossen (Bazedoxifen 20 mg: n=560, Bazedoxifen 40/20 mg: n=582, Placebo: n=590). Die Raloxifen Gruppe wurde nach den ersten 3 Jahren nicht weitergeführt.
Eine dreijährige Behandlung mit Conbriza reduzierte die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose um 42% (RRR (relative Risikoreduktion) = 0.42, 95% CI 0.11, 0.62) bzw. bei Patientinnen mit Osteoporose und mindestens einer vorbestehenden Fraktur um 45% (RRR = 0.45, 95% CI 0.06, 0.68).
Auch bei Frauen ohne Wirbelfraktur zu Studienbeginn war unter Bazedoxifen 20 mg (n=757) der Anteil an Patientinnen mit neu diagnostizierten Wirbelfrakturen mit 1.98% niedriger als unter Placebo (n=760) mit 3.13%, entsprechend einer Risikoreduktion um 35% (statistisch nicht signifikant).
Nach 5-jähriger Behandlungsdauer war die Häufigkeit von neuen Wirbelfrakturen unter 20 mg Bazedoxifen weiterhin niedriger mit 4.49% im Vergleich zu Placebo mit 6.82%, was einer relativen Risikoreduktion von 35% entspricht (p=0.014).
Nach 7-jähriger Behandlungsdauer war die Häufigkeit von neuen Wirbelfrakturen unter 20 mg Bazedoxifen weiterhin niedriger mit 7.64% im Vergleich zu Placebo mit 9.9%, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 30% (p=0.022).
Für die Inzidenz sonstiger osteoporosebedingter Frakturen fanden sich keine relevanten Unterschiede zwischen 20 mg Bazedoxifen (5.68%) und Placebo (6.26%). In einer Post-hoc-Analyse war in einer Untergruppe der Studienteilnehmerinnen (n=1772) mit höherem Risiko für osteoporosebedingte nicht-vertebrale Frakturen [Schenkelhals T-Score ≤-3 oder mindestens 1 mittelschwere oder mehrfache Wirbelfraktur] die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen unter 20 mg Bazedoxifen (4.89%) signifikant niedriger (p=0.020) als unter Placebo (9.06%); die relative Risikoreduktion betrug 50%.
Auch in den Extensionsstudien war in der Hochrisikogruppe die Inzidenz nicht-vertebraler Frakturen unter 20 mg Bazedoxifen niedriger als unter Placebo. Nach 5 Jahren betrug die Risikoreduktion noch 37%. Nach 7 Jahren war der Unterschied zwischen Bazedoxifen und Placebo jedoch nicht mehr signifikant (Inzidenz unter 20 mg Bazedoxifen 12.84%, unter Placebo 13.99%).
Die Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule war unter 20 mg Bazedoxifen (1.02%) nach 6 Monaten signifikant gegenüber Placebo und blieb über 3 Jahre erhalten (1.32%). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die BMD in anderen Bereichen des Skeletts (Schenkelhals, Trochanter, Hüfte) war vergleichbar mit jener von Placebo. Die Zunahme der BMD war in den vier Regionen des Skeletts während der 5-jährigen Behandlungsdauer statistisch signifikant stärker als unter Placebo. Nach 7-jähriger Behandlungsdauer mit 20 mg Bazedoxifen blieb die Zunahme der BMD an Schenkelhals, Trochanter und Hüfte gegenüber Placebo statistisch signifikant. Die Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert war unter 20 mg Bazedoxifen im Vergleich zu Placebo statistisch nicht signifikant.
Prävention einer Osteoporose
In der Osteoporose-Präventionsstudie (n=1583, mittleres Alter: 58 Jahre; mittlere Zeit von ca. 11 Jahren seit der Menopause) wurde die Wirkung von Bazedoxifen (10, 20 oder 40 mg/Tag), Raloxifen (60 mg/Tag) und Placebo auf die Knochendichte (BMD) verglichen. Alle Studienteilnehmerinnen erhielten täglich eine zusätzliche Calciumgabe (bis zu 1200 mg/Tag, meist 600 mg/Tag, z.B. Caltrate®).
Die in diese Studie aufgenommenen Teilnehmerinnen wiesen einen BMD T-Score an Lendenwirbelsäule oder Schenkelhals von mindestens -2.5 auf. Der mediane T-Score lag in Abhängigkeit vom Skelettbereich zwischen -0.6 und -1.4.
Die Knochendichte (BMD) blieb in dieser Studie unter 20 mg Bazedoxifen erhalten, während unter Placebo ein signifikanter Verlust an BMD beobachtet wurde. In dieser Studie war die Zunahme der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule unter 20 mg Bazedoxifen (1.14%) im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten statistisch signifikant und blieb über 2 Jahre erhalten (1.41%). Die Wirkung von Bazedoxifen auf die BMD in anderen Bereichen des Skeletts war vergleichbar jener von Placebo.
Bewertung der Knochenhistomorphometrie
In einer Subgruppe der Osteoporose-Behandlungsstudie (n=121, mittleres Alter: 65 Jahre) wurden nach etwa 2 - 3 Behandlungsjahren nach Verabreichung eines Fluoreszenzfarbstoffes Knochenbiopsien aus der Crista iliaca entnommen. In keiner der Behandlungsgruppen ergab die Biopsie Hinweise auf Osteomalazie, peritrabekuläre oder Myelofibrose, Zelltoxizität oder Geflechtknochen. Die histomorphometrische Untersuchung ergab eine normale Mineralisierung, nachgewiesen durch eine normale Osteoiddicke, normale Mineralisierungsverzögerung und Mineraleinlagerung.
Marker des Knochenumsatzes
In beiden Studien führte die Therapie mit 20 mg Bazedoxifen zu einer signifikanten Reduktion der Serummarker für die Knochenresorption (C-Telopeptid) und den Knochenaufbau (Osteocalcin) im Vergleich zu Placebo als Hinweis auf einen reduzierten Knochenumsatz.
Klinische Sicherheit
Einfluss auf das kardiovaskuläre System und den Lipidstoffwechsel
Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse
In der Osteoporose-Behandlungsstudie wiesen die mit Bazedoxifen behandelten Patientinnen ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Retinavenenthrombose) auf (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die höchste Rate thromboembolischer Ereignisse pro 1'000 Frauenjahre des Follow-up wurde während des ersten Behandlungsjahres beobachtet: 4.64 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.73 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 2.69). Nach 3 Jahren betrug die Rate pro 1'000 Frauenjahre 2.86 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.76 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.63), nach 5 Jahren 2.34 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.56 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.50) und nach 7 Jahren 2.06 in der 20 mg Bazedoxifen-Gruppe und 1.36 in der Placebo-Gruppe (relatives Risiko 1.51).
Einfluss auf den Lipidstoffwechsel
In beiden Studien zeigte sich unter 20 mg Bazedoxifen eine signifikante Reduktion der Serumwerte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin sowie ein signifikanter Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels im Vergleich zu Placebo. Nach 3 Jahren betrug die mediane prozentuale Veränderung der Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterinspiegel bei 20 mg Bazedoxifen seit Studienbeginn jeweils -3.75%, -5.36% bzw. +5.10%. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Die Veränderungen der Triglyceride entsprachen jenen unter Placebo. Dieses Lipidprofil blieb während der 7-jährigen Behandlungsdauer erhalten.
Cerebrovaskuläre Effekte
In der Osteoporose-Behandlungs-Studie wurde auch die Inzidenz von transienten ischämischen Attacken (TIA's) und ischämischen Schlaganfällen untersucht. Am Ende der insgesamt 7jährigen Behandlungsdauer fand sich für ischämische Schlaganfälle kein Unterschied zwischen 20 mg Bazedoxifen und Placebo (Inzidenzrate jeweils 1.78 Fälle pro 1000 Frauenjahre). TIA's waren hingegen unter 20 mg Bazedoxifen mit einer Inzidenzrate von 0.96 pro 1000 Frauenjahre häufiger als unter Placebo (0.55 pro 1000 Frauenjahre). Während der ersten drei Behandlungsjahre, in welchen zusätzlich auch eine Dosis von 40 mg Bazedoxifen untersucht wurde, war die Inzidenz sowohl von TIA's als auch von manifesten ischämischen Schlaganfällen unter 40 mg jeweils höher als unter 20 mg oder unter Placebo.
Einfluss auf das Endometrium
In beiden Studien zeigte die bei einer Subgruppe der Patientinnen durchgeführte transvaginale Sonographie (TVU) in allen Behandlungsgruppen nach 2 Jahren bzw. 3 Jahren minimale Veränderungen der Endometriumsdicke ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Nach 3 Jahren gab es bei den mit 20 mg Bazedoxifen behandelten Patientinnen keine Fälle eines Endometriumkarzinoms und 1 Fall (0.1%) einer Endometriumhyperplasie. In der Placebogruppe gab es 3 Fälle (0.2%) eines Endometriumkarzinoms und 1 Fall (0.1%) einer Endometriumhyperplasie. Bei 10 Patientinnen unter 20 mg Bazedoxifen und 11 Patientinnen unter Placebo wurden bis zum 36. Monat Endometriumpolypen diagnostiziert.
Auch nach 5 und 7 Jahren fanden sich keine signifikanten Veränderungen der Endometriumsdicke unter 20 mg Bazedoxifen im Vergleich zu Placebo. Nach 7jähriger Behandlungsdauer fanden sich unter 20 mg Bazedoxifen nach wie vor keine Endometriumkarzinome, während unter Placebo insgesamt 7 Fälle beobachtet wurden. Der Unterschied zwischen Bazedoxifen und Placebo nach 7 Jahren war statistisch signifikant (p<0.008).
Effekte auf die Mamma
In beiden Studien war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse an der Brust (Empfindlichkeit der Brust, Schmerzen, gutartige Brusttumoren, Mammakarzinom) nach 2 bzw. 3 Jahren in der Bazedoxifengruppe ähnlich jener in der Placebogruppe. In der Osteoporose-Behandlungsstudie wurden nach 7jähriger Behandlung unter 20 mg Bazedoxifen 13 Fälle eines Mammakarzinoms beobachtet (entsprechend einer Inzidenzrate von 1.78 pro 1000 Frauenjahre), unter Placebo 11 Fälle (1.50 pro 1000 Frauenjahre).
In einer Substudie wurde an n=444 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter 59 Jahre) nach zweijähriger Therapie die mammographische Brustdichte untersucht. Unter 20 mg Bazedoxifen fand sich eine gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduzierte Brustdichte (durchschnittlich -1.45 Prozentpunkte), während unter Placebo keine relevanten Veränderungen registriert wurden (-0.15 Prozentpunkte).
Einfluss auf die Ovarien
In der Osteoporose-Behandlungsstudie fanden sich nach 7jähriger Behandlungsdauer unter 20 mg Bazedoxifen insgesamt 5 Fälle eines Ovarialkarzinoms, entsprechend einer Inzidenzrate von 0.69 pro 1000 Frauenjahre. Unter Placebo fanden sich keine Fälle.
Einfluss auf die Schilddrüse
In der Osteoporose-Behandlungsstudie fanden sich nach 7jähriger Behandlungsdauer unter 20 mg Bazedoxifen insgesamt 5 Fälle eines Schildrüsenkarzinoms, entsprechend einer Inzidenzrate von 0.69 pro 1000 Frauenjahre. Unter Placebo fand sich 1 solcher Fall (entsprechend 0.14 pro 1000 Frauenjahre).