Interaktionen

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Das Risiko einer Myopathie einschliesslich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht ausserdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe «Pharmakokinetische Wechselwirkungen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Interagierende Stoffe        Verordnungsempfehlungen
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Potente CYP3A4-Inhibitoren:  Gleichzeitige Anwendung
Itraconazol                  mit Simvastatin ist    
Ketoconazol                  kontraindiziert.       
Erythromycin                                        
Clarithromycin                                      
Telithromycin                                       
HIV-Protease-Inhibitoren                            
Nefazodon                                           
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Gemfibrozil                  Vermeiden, falls aber  
                             notwendig, eine Dosis  
                             von 10 mg Simvastatin  
                             pro Tag nicht          
                             überschreiten.         
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Ciclosporin                  Eine Dosis von 10 mg   
Danazol                      Simvastatin pro Tag    
Andere Fibrate (ausser       nicht überschreiten.   
 Fenofibrat)                                        
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Amiodaron                    Eine Dosis von 20 mg   
Verapamil                    Simvastatin pro Tag    
                             nicht überschreiten.   
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Diltiazem                    Eine Dosis von 40 mg   
Amlodipin                    Simvastatin pro Tag    
                             nicht überschreiten.   
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Fusidinsäure                 Die Patienten sollten  
                             engmaschig überwacht   
                             werden. Eine vorüber-  
                             gehende Unterbrechung  
                             der Therapie mit Simva-
                             statin kann in Betracht
                             gezogen werden.        
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Grapefruitsaft               Während der Behandlung 
                             mit Simvastatin Grape- 
                             fruitsaft vermeiden.   

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin
Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.
Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.
Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease- Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ciclosporin
Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vergrössert. Die Vergrösserung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen.

Danazol
Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gemfibrozil
Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Amiodaron
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

Kalziumkanalblocker
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Diltiazem
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.

Amlodipin
Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

Niacin (Nicotinsäure)
Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cder Simvastatinsäure- Plasmakonzentration.

Fusidinsäure
Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen, einschliesslich Simvastatin, erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Unter Simvastatin wurden Einzelfälle einer Rhabdomyolyse berichtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden. Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die Gabe beider Arzneimittel nachweislich notwendig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Grapefruitsaft
Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien
In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern.
Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.

Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies mit Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.

Andere gleichzeitige Behandlungen
In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und nicht-steroidalen Entzündungshemmern verabreicht ohne Hinweise auf klinisch signifikante nachteilige Interaktionen.

Propranolol
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion nach gleichzeitiger Gabe von Einzeldosen von Simvastatin und Propranolol beobachtet.