Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung konnte Fesoterodin aufgrund der schnellen und umfangreichen Hydrolyse durch unspezifische Plasmaesterasen nicht im Plasma nachgewiesen werden.
Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin (5-HMT) beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady-State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
Distribution
Die Proteinbindung von 5-HMT beträgt nur ungefähr 50%, eine Bindung erfolgt sowohl an Albumin als auch an Alpha-1-Säure-Glykoprotein. Nach intravenöser Infusion des aktiven Metaboliten betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State 169 l.
Metabolismus
Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten 5-HMT hydrolysiert. 5-HMT unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Metabolisierung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei.
Mittlere Cmax und AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
Elimination
Sowohl hepatischer Metabolismus als auch renale Ausscheidung tragen in relevanter Weise zur Elimination des aktiven Metaboliten bei. Nach oraler Verabreichung von Fesoterodin wurden ungefähr 70% der applizierten Dosis in Form des aktiven Metaboliten (16%), Carboxy-Metaboliten (34%), Carboxy-N-Desisopropyl-Metaboliten (18%) bzw. N-Desisopropyl-Metaboliten (1%) im Urin wiedergefunden; ein geringerer Anteil (7%) fand sich in den Faezes. Nach oraler Verabreichung liegt die terminale Halbwertszeit des aktiven Metaboliten bei ca. 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Für pädiatrische Patienten mit NDO (CYP2D6 Schnell-Metabolisierer) im Alter von 6-17 Jahren und mit einem Gewicht von 35 kg wurden Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance, des Verteilungsvolumens und der Absorptionsratenkonstante von 5-HMT in einer populationskinetischen Analyse auf ungefähr 72 l/h, 68 l bzw. 0.09 h-1 geschätzt. Tmax und Halbwertszeit von 5-HMT wurden auf ungefähr 2.55 h bzw. 7.73 h geschätzt. Bei CYP2D6-Langsam-Metabolisierern war die geschätzte 5-HMT-Exposition etwa doppelt so hoch wie bei Schnell-Metabolisierern.
In Tabelle 1 sind die Post-hoc-Schätzungen der 5-HMT-Exposition im Steady-State bei NDO-Patienten mit einem Gewicht >25 kg unter Fesoterodin 4 mg und 8 mg einmal täglich zusammengefasst.
Tabelle 1: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte [% VK] pharmakokinetischer Parameter des aktiven Metaboliten nach Steady-State-Dosierung von Fesoterodin bei pädiatrischen Patienten mit NDO im Alter von 6–17 Jahren mit einem Körpergewicht >25 kg

VK = Variationskoeffizient; Cmax,ss = maximale Plasmakonzentration im Steady-State, AUCtau,ss = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve im Steady-State über das 24 Wochen-Dosierungsintervall, N = Anzahl der Patienten mit PK-Daten.
Bei Kindern <6 Jahren sowie bei Kindern mit einem KG von ≤25 kg wurde die Pharmakokinetik von Toviaz nicht untersucht.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen jüngeren (Durchschnittsalter 30 Jahre) und älteren (Durchschnittsalter 68 Jahre) gesunden männlichen Probanden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden auf das 1.4- bzw. 2.1-Fache erhöht. Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fesoterodin nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (GFR 30–80 ml/min) waren Cmax und AUC des aktiven Metaboliten gegenüber gesunden Probanden bis zu 1.5- bzw. 1.8-fach höher. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) zeigte sich eine Erhöhung von Cmax und AUC auf das 2.0- bzw. 2.3-Fache.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen männlichen und weiblichen Probanden.