Pharmakokinetik

Dienogest
Absorption
Oral verabreichtes Dienogest wird schnell und fast vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 90.5 ng/ml werden ungefähr 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Qlaira Filmtablette mit 2 mg Estradiolvalerat + 3 mg Dienogest erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist proportional zur Dosis im Bereich von 1–8 mg.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen klinisch relevanten Effekt auf die Menge und das Ausmass der Dienogest-Resorption.
Distribution
10% des zirkulierenden Dienogests liegt in freier Form vor, ungefähr 90% sind unspezifisch an Albumin gebunden. Dienogest bindet nicht an die spezifischen Transportproteine SHBG und CBG. Im Steady-State (Vd, ss) beträgt das Distributionsvolumen von Dienogest 46 l nach intravenöser Verabreichung von 0.085 mg 3H-Dienogest.
Metabolismus
Dienogest wird fast vollständig über die bekannten Steroidmetabolismuswege (Hydroxylierung, Konjugation), hauptsächlich durch CYP3A4, metabolisiert, mit der Bildung von endokrin meist inaktiven Metaboliten. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma unverändertes Dienogest den dominierenden Anteil ausmacht. Nach intravenöser Verabreichung von 3H-Dienogest wurde eine totale Clearance von 5.1 l/h errechnet.
Elimination
Die Serumhalbwertszeit von Dienogest beträgt ca. 11 Stunden. Dienogest wird weitestgehend metabolisiert, nur 1% des Wirkstoffes wird unverändert ausgeschieden Die Metaboliten werden nach oraler Verabreichung von 0.1 mg/kg Dienogest in einer Ratio von Urin zu Faeces von ca. 3:1 ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung werden 42% der Dosis in den ersten 24 h und 63% innerhalb von 6 Tagen renal ausgeschieden. Nach 6 Tagen sind insgesamt 86% der Dosis via Urin und Faeces ausgeschieden.
Steady-State Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Dienogest wird durch die Spiegel von SHBG nicht beeinflusst. Ein Steady-State wird nach 3 Tagen der gleichen Dosis von 3 mg Dienogest kombiniert mit 2 mg Estradiolvalerat erreicht. Talspiegel, maximale und mittlere Serumkonzentrationen von Dienogest im Steady-State betragen 11.8 ng/ml, 82.9 ng/ml respektive 33.7 ng/ml. Die mittlere Akkumulationsrate der AUC (0–24 h) wurde mit 1.24 bestimmt.
Estradiolvalerat
Absorption
Nach oraler Gabe wird Estradiolvalerat komplett resorbiert. Die Spaltung in Estradiol und Valeriansäure erfolgt während der Aufnahme durch die intestinale Mukosa oder im Verlauf der ersten Leberpassage. Dies führt zum Anstieg von Estradiol und seinen Metaboliten Estron und Estriol. Maximale Serum-Estradiolkonzentrationen von 70.6 pg/ml werden am 1. Tag zwischen 1.5 und 12 Stunden nach der Einnahme einer Filmtablette mit 3 mg Estradiolvalerat erreicht.
Distribution
Im Serum sind 38% des Estradiols an SHBG und 60% an Albumin gebunden, 2–3% zirkulieren in freier Form. Estradiol kann die Serumkonzentrationen von SHBG dosisabhängig leicht erhöhen. Am 21. Tag des Behandlungszyklus betrugen sie ca. 148%, am 28. Tag (Ende der Placebophase) ca. 141% des Ausgangswertes. Nach i.v. Verabreichung wurde ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 1.2 l/kg bestimmt.
Metabolismus
Die Valeriansäure wird sehr schnell abgespalten. Nach oraler Einnahme sind ca. 3% der Dosis direkt als Estradiol bioverfügbar. Estradiol unterliegt einem extensiven First-Pass-Effekt, und ein beachtlicher Anteil der verabreichten Dosis wird bereits in der gastrointestinalen Mukosa metabolisiert. Zusammen mit dem präsystemischen Metabolismus in der Leber werden etwa 95% der oral verabreichten Dosis metabolisiert, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen. Die Hauptmetaboliten sind Estron, Estronsulfat und Estronglukuronid.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit des zirkulierenden Estradiols beträgt ca. 90 Minuten. Nach oraler Verabreichung stellt jedoch die terminale Halbwertszeit von Estradiol aufgrund des grossen zirkulierenden Pools von Östrogensulfaten und Glukuroniden sowie der enterohepatischen Rezirkulation einen kombinierten Parameter dar, der von all diesen Prozessen abhängig ist und im Bereich von 13–20 h liegt.
Estradiol und seine Metaboliten werden vor allem über den Urin ausgeschieden, nur ca. 10% via Faeces.
Steady-state Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Estradiol wird durch die Spiegel von SHBG beeinflusst. Die gemessenen Estradiol-Serumspiegel setzen sich aus dem endogenen Estradiol und dem durch Qlaira generierten Estradiol zusammen. Während der Behandlungsphase mit 2 mg Estradiolvalerat + 3 mg Dienogest betragen die maximalen und mittleren Estradiolserumkonzentrationen im Steady-State 66.0 pg/ml, respektive 51.6 pg/ml. Während des Zyklus von 28 Tagen wurden durchgehend stabile minimale Estradiolkonzentrationen im Bereich von 28.7 pg/ml bis 64.7 pg/ml bestimmt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Qlaira wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht untersucht.