Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen
Schwere und in einigen Fällen fatale Infektionen wurden bei Patienten, die immunsupprimierende Substanzen, inklusive Tocilizumab, erhielten, beobachtet.
Actemra sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen nicht verabreicht werden. Patienten mit wiederkehrenden Infektionen oder Patienten, die an Grunderkrankungen leiden, die das Auftreten von Infektionen begünstigen (z.B. Divertikulitis, Diabetes und interstitielle Lungenerkrankung) sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Bei Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer RA, pJIA oder sJIA, RZA mit Immunsuppressiva wie Actemra behandelt werden, wird zu erhöhter Achtsamkeit geraten, um eine schwerwiegende Infektion rechtzeitig zu erkennen, da Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund einer Suppression der Akute-Phase-Reaktanden abgeschwächt sein können. Bei der Untersuchung eines Patienten wegen Verdachts auf eine Infektion ist die Auswirkung der IL-6-Hemmung auf das C-reaktive Protein (CRP) und die Neutrophilen zu bedenken. Durch die Hemmung von IL-6 kann die Reaktion auf die Infektion im Hinblick auf CRP-Konzentration und Neutrophilenzahl abgeschwächt ausfallen. Patienten (einschliesslich jüngerer Kinder, die möglicherweise ihre Symptome weniger gut zum Ausdruck bringen können) und Eltern/Erziehungsberechtigte von Minderjährigen sollten angewiesen werden, sich sofort mit einer medizinischen Fachperson in Verbindung zu setzen, wenn irgendwelche Symptome auftreten, die auf eine Infektion hindeuten, um eine rasche Beurteilung und eine angemessene Behandlung sicherzustellen.
Immunsuppression
Unter Actemra kann die humorale Immunantwort beeinträchtigt werden.
Komplikationen einer Divertikulitis
Bei Erwachsenen unter Behandlung mit Actemra wurde über Fälle von Divertikelperforation als Komplikation einer Divertikulitis berichtet. Tocilizumab sollte bei Patienten mit intestinaler Ulzeration oder Divertikulitis in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten akuter Bauchschmerzen sollten die Patienten unverzüglich untersucht werden, damit eine gastrointestinale Perforation frühzeitig erkannt werden kann.
Tuberkulose
Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach der Markteinführung sind Ereignisse einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit und Anaphylaxie aufgetreten, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang. Dies ereignete sich bei Patienten, welche mit verschiedenen Dosierungen von Actemra behandelt wurden mit oder ohne begleitende Arthritistherapien, Prämedikation oder einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion. Diese Ereignisse traten teilweise bereits bei der ersten Infusion von Actemra auf.
Anaphylaktische Reaktionen können sich namentlich mit Kreislaufsymptomen, Bronchoobstruktion, Angiooedem (u.U. der Atemwege), abdominalen oder Hautsymptomen (Urtikaria, Erythem, Pruritus) manifestieren. Vor der Verabreichung von Actemra sollten die Patienten befragt werden, ob sie bei früheren Infusionen solche Symptome oder andere unerwünschte Wirkungen hatten und wie sie die Letzte ertragen haben. Zudem sollte sichergestellt werden, dass die geeigneten Notfall-Behandlungen einer anaphylaktischen Reaktion zur Verfügung stehen und die personellen Voraussetzungen dazu gegeben sind. Die Patienten müssen während der Infusion und danach engmaschig überwacht werden. Falls anaphylaktische Reaktionen oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tocilizumab unverzüglich und permanent gestoppt und eine geeignete Behandlung (neben Lagerung, Sauerstoff und Volumengabe, Adrenalin in der Regel 0.3 mg-weise i.m., anschliessend weitere Medikamente wie Antihistaminika und Glukokortikosteroide) eingeleitet werden.
Falls eine subkutane Anwendung des Präparates ohne ärztliche Aufsicht erwogen wird, sind die Patienten über mögliche Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion vor Therapiebeginn zu informieren. Zu diesem Zweck stellt Roche diverse Schulungs- und Informationsbroschüren für Fachpersonen und Patienten zur Verfügung (Patientenpass, Patientenbroschüre sowie eine Arztbroschüre). Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten ihren Arzt sofort informieren und gegebenenfalls notfallmässig aufsuchen.
Hepatotoxizität
Während der Behandlung mit Actemra, insbesondere wenn das Präparat zusammen mit MTX verabreicht wird, kann es zu einer Erhöhung der Transaminasen kommen. Daher sollte Actemra bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht angewandt werden.
Bei der Behandlung mit Actemra wurden vorübergehend und teilweise wiederkehrend leicht bis moderat erhöhte Transaminasen (ALT oder AST) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie lebertoxisch sind (z.B. Methotrexat (MTX)), wurde in Kombination mit Tocilizumab ein Anstieg der Häufigkeit solcher erhöhter Werte festgestellt.
Bei Anwendung von Actemra wurden schwerwiegende medikamenteninduzierte Leberschädigungen, einschliesslich akutem Leberversagen, Hepatitis und Ikterus, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwerwiegende Leberschädigungen traten 2 Wochen bis mehr als 5 Jahre nach Beginn der Anwendung von Actemra auf. Es sind Fälle von Leberversagen bekannt, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war.
Empfehlungen zur Dosisanpassung, einschliesslich das Absetzen von Actemra, bei Patienten mit erhöhten Transaminasespiegeln sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
Hepatitis B Reaktivierung
Bei der Anwendung von immunosupressiven Therapien in der rheumatoiden Arthritis wurde in seltenen Fällen eine Hepatitis B Reaktivierung beobachtet. Bis jetzt liegen keine gesicherten Daten vor, dass eine Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, die mit Actemra behandelt werden, ausgeschlossen werden kann.
Schutzimpfungen
Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Actemra verabreicht werden, da klinische Daten zur Sicherheit nicht zur Verfügung stehen.
Es liegen keine Daten vor über sekundäre Übertragungen einer Infektion von Personen, die einen Lebendimpfstoff erhielten, auf Patienten, die Actemra erhalten. Bezüglich Virämie oder Beeinflussung der Impfreaktionen nach aktiven Impfungen liegen noch keine gesicherten Daten vor. Die Antikörperreaktion auf eine Schutzimpfung kann beeinträchtigt sein.
In einer klinischen Studie bei 91 Patienten konnte gezeigt werden, dass die Immunantwort auf 12 untersuchten Pneumokokkenantigenen nach Impfung mit Pneumovax-23 vermindert war unter Actemra und Methotrexat im Vergleich zu einer Kontrollgruppe unter Methotrexat alleine. Der Anteil an Patienten mit Antikörpertiteranstieg gegen Tetanustoxoid lag in beiden Gruppen bei ca. 40% und ist damit niedriger als der bei gesunden geimpften Personen festgestellte Anteil von responders nach einer Impfung. Deshalb sollten Impfungen mit Pneumokokken und Tetanusantigenen vor Beginn einer Therapie mit Actemra erfolgen.
Es wird empfohlen, bei allen Patienten, insbesondere bei pädiatrischen oder älteren Patienten, möglichst vor Beginn der Therapie mit Actemra alle Impfungen auf den neuesten Stand der aktuellen Impfrichtlinien zu bringen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie mit Actemra sollte mit den aktuellen Impfrichtlinien bezüglich immunsupressiver Wirkstoffe übereinstimmen.
Beeinflussung der serologischen Diagnostik von Infektionen
Die Beeinflussung der serologischen Diagnostik von spezifischen Infektionen durch eine Behandlung mit Actemra kann nicht ausgeschlossen werden, da keine entsprechenden Untersuchungen durchgeführt wurden.
Blutbildveränderungen
Bei der Behandlung von Actemra wurden Fälle von einer Abnahme der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten (d.h. absoluten Neutrophilenzahl unter 2x 109/l bzw. Thrombozytenzahl unter 100x 109/l) sollte eine Therapie nur mit Vorsicht eingeleitet werden.
Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit verminderten Neutrophilen- oder Thrombozytenzahlen sind dem Kapitel «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen» zu entnehmen.
Maligne Erkrankungen
Das Risiko der Entstehung einer malignen Erkrankung ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die mögliche Inzidenz maligner Erkrankungen nach Gabe von Actemra abzuschätzen, obwohl die vorliegenden Daten nicht auf ein erhöhtes Malignitätsrisiko hindeuten. Resultate der Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden.
Kardiovaskuläre Risiken
Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
Aktivierung des Komplementsystems
Unter der Behandlung mit Actemra kann eine Aktivierung des Komplementsystems nicht ausgeschlossen werden. Die bisherigen präklinischen und klinischen Daten geben keine entsprechenden Hinweise.
Lipidparameter
Es wurden Erhöhungen der Lipidparameter wie z.B. Gesamtcholesterol, Trigyzeride und/oder Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Bestimmung der Lipidparameter sollte bei Patienten unter Behandlung mit Actemra 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Actemra-Therapie erfolgen. Die Patienten sollten gemäss den lokalen klinischen Leitlinien für die Behandlung von Hyperlipidämie behandelt werden.
Demyelinisierende Erkrankungen
Der Arzt sollte auf Symptome achten, die möglicherweise auf eine neu auftretende demyelinisierende Erkrankung des ZNS hinweisen. Das Potential für eine zentralnervöse Demyelinisierung durch Tocilizumab ist derzeit unbekannt.
Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS)
MAS ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit sJIA entwickeln kann. Actemra wurde in klinischen Studien bei Patienten während einer MAS-Episode nicht untersucht.
Subkutane Anwendung bei Kindern mit pJIA
In einer explorativen Phase 1b Studie bei 52 Kindern mit einer pJIA wurden unter subkutaner Anwendung von Actemra häufiger Neutropenien berichtet und neutralisierende Antikörper gefunden als in einer Phase 3 Studie unter einer intravenösen Anwendung von Actemra bei Kindern mit pJIA.
Weitere Hinweise
Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v. Darreichungsform) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».