Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil in diesem Abschnitt stammt von 4510 Patienten, die in klinischen Studien mit Tocilizumab behandelt worden sind; die meisten dieser Patienten nahmen an Studien zu RA teil (n=4009), während die übrigen Daten aus Studien zu pJIA (n=240), sJIA (n=112) und RZA (n=149) stammen. Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bleibt bei all diesen Indikationen ähnlich und undifferenziert.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind ihrer klinischen Bedeutung für den Patienten nach und geordnet nach MeDRA Systemorganklassen gelistet. Die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Wirkung beruht auf der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (Häufigkeit kann aus der Post-marketing Erfahrung nicht bestimmt werden).
Unerwünschte Wirkungen, klinische Studien und Erfahrung nach Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Gelegentlich: Anaphylaxie (z.T. fatal*) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
* nach Markteinführung berichtete Fälle
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen des oberen Respirationstrakts (12,4%).
Häufig: Oraler Herpes simplex, Herpes zoster.
Einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (auch schwere und in einigen Fällen tödliche) wurden gemeldet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Hypofibrinogenämie (wurde nach Markteinführung beobachtet).
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypercholesterinämie.
Gelegentlich: Hypertriglyceridämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Dyspnoe.
Häufigkeit nicht bekannt: Nach Markteinführung gab es Berichte über interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), von denen einige tödlich verliefen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Stomatitis, Gastritis, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Divertikulitis, Gastrointestinale Perforation, Ulcus ventriculi.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Transaminasen erhöht.
Selten: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Ikterus.
Sehr selten: Leberversagen.
Gelegentlich: Gesamtbilirubin erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Cellulitis, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) (nach der Markteinführung identifiziert).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nephrolithiasis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle (28,8%).
Häufig: Peripheres Ödem.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien:
Rheumatoide Arthritis
Patienten unter Behandlung mit intravenösem Actemra:
Von 4009 RA-Patienten in klinischen Studien wurden 3577 während mindestens 6 Monaten, 3296 während mindestens 1 Jahr, 2806 während mindestens 2 Jahren und 1222 während 3 Jahren behandelt.
In der Studie WA25204 traten bei 5,3% und 2,2% der 1538 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA unter Behandlung mit Actemra Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte auf >3 x ULN auf. Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Actemra wurde ein schwerwiegendes Ereignis einer medikamenteninduzierten Hepatitis mit Hyperbilirubinämie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten unter Behandlung mit subkutanem Actemra:
Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten gemeldet wurden (bei ≥5% der Patienten unter Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit herkömmlichen DMARDs), waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT).
Immunogenität
i.v. Applikation: Antikörper gegen Tocilizumab wurden bei 1,6%, neutralisierende Antikörper bei 1,1% beobachtet, letztere beeinflussten nicht die Wirkung.
Insgesamt wurden 1454 gegenüber s.c. Tocilizumab exponierte Patienten auf Anti-Tocilizumab Antikörper untersucht. Dreizehn Patienten (0,9%) entwickelten positive Anti-Tocilizumab-Antikörper; von diesen entwickelten zwölf Patienten (0,8%) neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper. Fünf Patienten (0,3%) wurden positiv auf Antikörper vom IgE-Isotyp getestet.
Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der sechsmonatigen kontrollierten Phase der Studie SC-I betrug die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle 10,1% (64/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Actemra und 2,4% (15/631) unter wöchentlichen s.c. Injektionen von Placebo (IC Gruppe). Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (inklusive Erythem, Pruritus, Schmerzen und Hämatom) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Mehrzahl der Reaktionen heilte ohne Behandlung ab und erforderte keine Unterbrechung der Behandlung.
Rheumatoide Arthritis im Frühstadium
In Studie VI (WA19926) wurden 1162 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Frühstadium untersucht, die weder mit MTX noch mit einem Biologikum vorbehandelt waren. Das Sicherheitsprofil in den Tocilizumab-Behandlungsgruppen entsprach insgesamt dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (s. auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
In Studie VI wurden bei nicht mit MTX vorbehandelten erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate) unter Actemra in Kombination mit MTX und auch als Monotherapie mit Actemra häufiger ein Abfall der Neutrophilen und der Thrombozyten sowie Erhöhungen der Lipidwerte als unter MTX alleine festgestellt, auch waren unter der Kombination von Actemra plus MTX, Erhöhungen der ALT, der AST und des Bilirubins häufiger als unter MTX alleine.
Riesenzellarteriitis
Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Tocilizumab wurde in einer Phase-III-Studie (WA28119) bei 251 Patienten mit RZA untersucht. Die Gesamtteilnahmedauer im «All Exposure»-Kollektiv unter Tocilizumab-Behandlung während des 12-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studienabschnitts betrug insgesamt 138,5 Patientenjahre. Das in den mit Tocilizumab behandelten Gruppen beobachtete Gesamtsicherheitsprofil korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab (Tabelle 4, siehe Klinische Wirksamkeit).
Infektionen
Die Rate der Infektionen/schwerwiegenden Infektionsereignisse war in der wöchentlich mit Tocilizumab behandelten Gruppe (200,2/9,7 Ereignisse je 100 Patientenjahre) versus der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus einer 26-wöchigen Prednisongabe mit Dosisausschleichung (156,0/4,2 Ereignisse je 100 Patientenjahre) und in der Gruppe unter Behandlung mit dem Placebo plus 52-wöchiger Gabe von Prednison mit Dosisausschleichung (210,2/12,5 Ereignisse je 100 Patientenjahre) ausgewogen.
Bei Patienten mit RZA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab wurde bei 240 pädiatrischen Patienten mit pJIA untersucht. In der Studie WA19977 wurden 188 Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit i.v. Tocilizumab behandelt, und in Studie WA28117 wurden 52 Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit s.c. Tocilizumab behandelt. Die Gesamtexposition in der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA betrug 184,4 Patientenjahre für i.v. Tocilizumab und 50,4 Patientenjahre für s.c. Tocilizumab. Das bei Patienten mit pJIA beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle im Allgemeinen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein (siehe Tabelle 1), allerdings wurden quantitativ mehr Fälle von Neutropenie und von neutralisierenden Antikörpern beobachtet unter der subkutanen Anwendung von Actemra (siehe auch hier weiter unten). Bei Patienten mit pJIA wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle nach s.c. Injektionen von Tocilizumab beobachtet als bei erwachsenen Patienten mit RA (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Für Patienten, welche die Studie WA28117 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Autoimmunkrankheiten
In den klinischen Studien wurden Einzelfälle von Myasthenia gravis, Systemsklerose und Uveitis beobachtet. Patienten mit pJIA weisen generell ein höheres Risiko für Autoimmunkrankheiten auf. Der Kausalzusammenhang mit Tocilizumab ist unklar.
Infektionen
Die am häufigsten bei pJIA beobachteten Ereignisse waren Infektionen. Die Infektionsrate betrug in der Population aller gegenüber i.v. Tocilizumab exponierten Patienten mit pJIA 163,7 pro 100 Patientenjahre. Die häufigsten beobachteten Ereignisse waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege.
Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde eine Gesamtinfektionsrate von 104,0 (95%-KI: 89,4;120,4) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Gastroenteritis die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 2,9 (95%-KI: 0,9; 6,7) pro 100 Patientenjahre.
Infusionsreaktion
Bei pJIA-Patienten werden als infusionsbedingte Reaktionen alle Ereignisse definiert, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion von i.v. Tocilizumab auftreten. In der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten erlitten 11 Patienten (5,9%) Infusionsreaktionen während der Infusion und 38 Patienten (20,2%) ein Ereignis innerhalb 24 Stunden nach der Infusion. Die häufigsten während der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Hypotonie; die häufigsten innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetretenen Ereignisse waren Schwindel und Hypotonie. Im Allgemeinen war die Art der während oder innerhalb 24 Stunden nach einer Infusion beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit denen von RA- und sJIA Patienten vergleichbar. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Tocilizumab berichtet, die eine Behandlungsunterbrechung erfordert hätten.
Immunogenität
In den drei Studien bei pJIA-Patienten entwickelten insgesamt sechs Patienten (0,5% [1/188] in der i.v. Studie WA19977 und 9.6% [5/52] in den s.c. Studien WA28117 und WA29231) positive neutralisierende Anti-Tocilizumab-Antikörper; bei keinem dieser Patienten kam es zu einer schwerwiegenden oder klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion. Drei dieser sechs Patienten schieden in der Folge aus der Studie aus. Es wurde keine Korrelation zwischen der Entwicklung von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt.
Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR)
In der Studie WA28117 mit subkutaner Anwendung traten bei insgesamt 28,8% (15/52) pJIA-Patienten nach Gabe von s.c. Tocilizumab ISR auf. Diese ISR traten bei 44% der Patienten >30 kg auf, verglichen mit 14,8% der Patienten unter 30 kg. Die häufigsten ISR waren Erythem, Schwellung, Hämatom, Schmerzen und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung traten ISR bei insgesamt 20,5% (9/44) der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten auf. Diese ISR traten bei 30,0% der Patienten ≥30 kg und bei 12,5% der Patienten unter 30 kg auf. Die am häufigsten berichteten ISR (bei ≥2 Patienten) in beiden Körpergewichtsgruppen waren Erythem, Schwellung, Verhärtung und Pruritus an der Injektionsstelle. Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1 oder Grad 2, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten pJIA Population
Bei den routinemässigen Laboruntersuchungen der Population aller gegenüber Tocilizumab exponierten Patienten wurde bei 3,7% der mit i.v. Tocilizumab und 15,4% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Abnahme der Neutrophilenzahl auf unter 1×109/l verzeichnet.
Bei Patienten mit pJIA wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil der Laborwerte beobachtet wie bei anderen Studien mit Actemra.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung stimmten die Beobachtungen für die ausgewählten Laborwertanomalien (Neutrophilenzahl, Anzahl der Thrombozyten, ALT, AST, Bilirubin) bei mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein.
Systemische juvenile idiopathische Arthritis
Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.
Während der Phase-I-Studie (NP25737) wurden bei elf pädiatrischen Patienten mit sJIA, die unter 2 Jahre alt waren, keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch war die Inzidenz von schwerwiegender Überempfindlichkeit 3/11 (27%), einschliesslich Anaphylaxie, bei diesen Patienten höher als bei sJIA-Patienten im Alter ab 2 Jahren.
Im Allgemeinen waren die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit sJIA ähnlich denen, die bei RA-Patienten beobachtet wurden (siehe oben «Unerwünschte Wirkungen»).
Für Patienten, welche die Studie WA28118 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Infektionen
In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate aller Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 344,7 pro 100 Patientenjahre und in der Placebogruppe 287,0 pro 100 Patientenjahre.
In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) betrug die Rate schwerwiegender Infektionen in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe 11,5 pro 100 Patientenjahre.
Die Infektionsrate bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab war mit der bei Patienten mit sJIA unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab vergleichbar.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde bei Patienten unter Behandlung mit s.c. Tocilizumab eine Gesamtinfektionsrate von 154,5 (95%-KI: 133,5;177,8) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Infektion der oberen Atemwege die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0,8 (95%-KI: 0,0; 4,4) pro 100 Patientenjahre.
Infusionsreaktion
Bei Patienten mit sJIA sind infusionsbedingte Reaktionen definiert als alle Ereignisse, die während einer Infusion von i.v. Tocilizumab oder in den 24 Stunden danach auftreten. In der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) traten bei vier Prozent (4,0%) der Patienten in der Tocilizumab-Gruppe während der Infusion entsprechende Ereignisse auf, wobei ein Ereignis (Angioödem) als schwerwiegend und lebensbedrohlich erachtet wurde, sodass bei dem betreffenden Patienten die Studienbehandlung abgebrochen wurde.
Bei 16% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 5,4% der Patienten in der Placebogruppe trat innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion ein Ereignis auf. In der Tocilizumab-Gruppe umfassten die Ereignisse, unter anderem Hautausschlag, Urtikaria, Diarrhöe, epigastrische Beschwerden, Arthralgie und Kopfschmerzen. Eines dieser Ereignisse (Urtikaria) wurde als schwerwiegend eingestuft.
Klinisch bedeutsame Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit i.v. Tocilizumab, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten, wurden bei 1 von 112 Patienten (unter 1%) unter Behandlung mit i.v. Tocilizumab in der kontrollierten und in der offenen Phase der klinischen Studie berichtet.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In der Studie WA28118 mit subkutaner Anwendung traten bei insgesamt 41,2% (21/51) der sJIA-Patienten ISRs auf s.c. Tocilizumab auf. Die häufigsten ISRs waren Erythem, Pruritus, Schmerzen und Schwellung an der Injektionsstelle. Die meisten ISRs waren Ereignisse vom Grad 1, keine der gemeldeten ISRs war schwerwiegend und keine der ISRs erforderte einen Behandlungsabbruch oder eine Dosierungsunterbrechung bei dem jeweiligen Patienten.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung traten ISR bei insgesamt 7,9% (3/38) der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten auf; alle berichteten ISR traten bei Patienten ≥30 kg auf. Die am häufigsten gemeldeten ISR (bei ≥2 Patienten) waren Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle, Alle berichteten ISR waren nicht-schwerwiegende Ereignisse vom Grad 1, und keine der ISR machte ein Ausscheiden aus der Behandlung oder eine Dosisunterbrechung erforderlich.
Laborwerte in der Tocilizumab-exponierten sJIA Population
Neutrophile:
Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten IV-Studie (Studie WA18221) trat bei 7% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 15% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,5% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Neutrophilen bis auf unter 1 × 109/l auf.
Thrombozyten:
Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤ 100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl auf.
Leberenzyme:
Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
Lipidparameter:
Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung stimmten die Beobachtungen für die ausgewählten Laborwertanomalien (Neutrophilenzahl, Anzahl der Thrombozyten, ALT, AST, Bilirubin) mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab überein.
Immunogenität
In der Studie NP25737 entwickelten 3 von 11 Patienten behandlungsinduzierte Antikörper gegen Tocilizumab. Von diesen 3 Patienten trat bei 2 Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion und bei 1 Patienten eine Thrombozytopenie auf, die alle zum Absetzen der Behandlung führten. Aufgrund der geringen Fallzahl, der geringen Anzahl von Ereignissen und aufgrund von Störfaktoren konnten jedoch keine Schlussfolgerungen gezogen werden.
In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung entwickelte kein sJIA-Patient im Studienzeitraum Antikörper gegen Tocilizumab.
Patienten mit CRS
Die Sicherheit von Tocilizumab bei CRS wurde in einer retrospektiven Analyse von Daten aus klinischen Studien untersucht, in denen 51 Patienten mit 8 mg/kg Tocilizumab (12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg) mit oder ohne Zusatzgabe hochdosierter Kortikosteroide wegen schwerer oder lebensbedrohlicher CAR-T-Zell-induziertem CRS behandelt worden waren. Es wurde durchschnittlich 1 Dosis Tocilizumab (Spanne: 1 bis 4 Dosen) verabreicht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.