Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DC04
Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
Ixabepilon ist ein semisynthetisches Analogon von Epothilon B. Ixabepilon stabilisiert die Mikrotubulidynamik und blockiert auf diese Weise Krebszellen in der Mitose-Phase des Zellteilungszyklus; die Zelle stirbt schliesslich infolge apoptotischer Prozesse ab. Natürliche Epothilone und ihre Analoga unterscheiden sich von anderen Mikrotubuli-Stabilisatoren in ihrer Art der Bindung an Tubulin. Ixabepilon hemmt die Mikrotubulidynamik über mehrere β-Tubulin-Isoformen – darunter auch das βIII-Tubulin. Die Überexpression von βIII-Tubulin ist in vivo und unter klinischen Bedingungen mit einer Taxanresistenz assoziiert. Ixabepilon unterliegt nicht Effluxtransportern wie MRP-1 und P-Glycoprotein (P-GP), die bei der erworbenen und intrinsischen Arzneimittelresistenz eine Rolle spielen.
Ixabepilon weist in vivo eine antitumorale Wirkung gegen Heterotransplantate mehrerer humaner Tumorarten auf, unter anderem auch gegen arzneimittelresistente Tumoren mit Überexpression von P-GP, MRP-1 und βIII-Tubulin-Isoformen oder mit Tubulin-Mutationen. Ixabepilon hat sich bei multiresistenten Heterotransplantaten (mit Resistenz z.B. gegen Taxane, Anthrazykline und Vinca-Alkaloide) als wirksam erwiesen. In vivo hat Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine eine synergistische antitumorale Wirkung gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine
Eine offene, multizentrische, multinationale, randomisierte Phase-III-Studie (Studie 046) verglich Ixabepilon (40 mg/m² in dreiwöchigen Intervallen) in Kombination mit Capecitabine (1000 mg/m² zweimal täglich über zwei Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause) mit Capecitabine alleine (1250 mg/m² zweimal täglich über zwei Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Pause) bei 752 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die nicht auf eine Chemotherapie mit Taxanen und Anthrazyklinen angesprochen hatten. Die Patientinnen in der Gruppe mit Kombinationsbehandlung erhielten median 5 (zwischen 1 und 37), die Patientinnen der Gruppe mit Capecitabine-Monotherapie 4 (zwischen 1 und 33) Behandlungszyklen.
Die Kombinationsbehandlung mit Ixabepilon und Capecitabine führte gegenüber der Capecitabine-Monotherapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) mit 5,8 vs. 4,2 Monaten sowie der Ansprechrate mit 34,7% vs. 14,3%.
Monotherapie mit Ixabepilon
Die Monotherapie wurde in einer multizentrischen, multinationalen, einarmigen Phase-II-Studie (Studie 081) an 126 Patientinnen mit metastasiertem, gegenüber einem Anthrazyklin, einem Taxan und Capecitabine resistentem oder gegen ein Taxan und Capecitabine refraktärem Brustkrebs, bei denen eine weitere Anthrazyklintherapie nicht indiziert ist, untersucht. Die objektive Ansprechrate bei der behandelten Population betrug insgesamt 11,1%. Der Medianwert für die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung lag bei 3,1 Monaten und das Gesamtüberleben belief sich auf median 8,6 Monate. Die mediane Ansprechdauer lag bei 5,7 Monaten.