Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien der Phasen II und III erhielten 1323 Patienten Ixabepilon als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei den Patientinnen unter Ixempra waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, periphere sensorische Neuropathie, Fatigue/Kraftlosigkeit, Myalgie/Arthralgie, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis/Mukositis, Durchfall, Schmerzen des Bewegungsapparats. Darüber hinaus traten bei ≥20% der Patientinnen unter der Kombinationsbehandlung folgende Nebenwirkungen auf: palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Appetitverlust, Bauchschmerzen, Nagelveränderungen und Obstipation.
Periphere Neuropathie
Die häufigste behandlungsbedingte Toxizitätserscheinung sowohl in Kombinations- als in Monotherapiestudien war periphere Neuropathie (alle Schweregrade, kombinierte sensomotorische Neuropathie); sie wurde bei 67% respektive 62% der Patientinnen festgestellt. Die Zeit bis zum Eintreten einer peripheren Neuropathie vom Grad 3/4 betrug sowohl bei Kombinations- als auch bei Monotherapie median 4 Zyklen. Patientinnen mit persistierender Grad-2- oder Grad-3/4-Neuropathie erhielten nach Dosisreduktion in beiden Studien median 3 zusätzliche Behandlungszyklen mit Ixabepilon. In den Studien 046 und 081 trat bei 80% bzw. 87% der Patientinnen mit peripherer Neuropathie unter Ixabepilon nach der Dosisreduktion eine Besserung bzw. keine Verschlechterung der Neuropathie ein. Die Zeit bis zur Verbesserung um mindestens 1 Grad betrug bei Patientinnen mit Grad-3/4-Neuropathie median 4,1 Wochen bei der Kombinations- und 4,6 Wochen bei der Monotherapie. Die Zeit bis zum Abklingen einer Grad-3/4-Neuropathie betrug median 6,0 Wochen bei der Kombinations- und 5,4 Wochen bei der Monotherapie.
Myelosuppression
Die Myelosuppression ist dosisabhängig und äussert sich hauptsächlich in Form einer Neutropenie. In klinischen Studien trat bei 36% der Patientinnen unter der Kombinationstherapie mit Ixabepilon und Capecitabine und bei 23% der Patientinnen unter Ixabepilon-Monotherapie eine Neutropenie vom Grad 4 (<500 Zellen/mm³) auf. Neutropenisches Fieber und neutropenische Infektionen wurden bei 5% bzw. 6% der Patientinnen unter Ixabepilon in Kombination mit Capecitabine gemeldet und bei 3% bzw. 5% der Patientinnen unter Ixabepilon in Monotherapie. Die neutropeniebedingte Mortalität bei den Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs betrug unter Ixabepilon-Monotherapie 1%. Keine neutropeniebedingten Todesfälle unter Ixabepilon-Monotherapie traten dagegen bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Konzentrationen >2,5× ULN oder Bilirubinwerten >1,5× ULN auf. Die neutropeniebedingte Mortalität lag bei Patientinnen mit normaler oder leicht beeinträchtigter Leberfunktion unter der Kombinationstherapie mit Ixabepilon und Capecitabine bei 2%. Neutropeniebedingte Todesfälle unter der Kombinationsbehandlung mit Ixabepilon und Capecitabine waren häufiger bei Patientinnen mit ASAT- oder ALAT-Konzentrationen >2,5× ULN oder Bilirubinwerten >1,5× ULN (5 von 16 Patientinnen) (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Unerwünschte Reaktionen, die bei 495 Patientinnen unter Behandlung mit Ixabepilon und Capecitabine (in Studie 046) und Ixabepilon Monotherapie (in Studie 081) auftraten, sind nachstehend nach Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
Infektionen
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nagelinfektion, Pneumonie, orale Infektion, Sepsis.
Gelegentlich: Harnwegsinfekte, Infektion der Atemwege, Hautinfektion, Infektion, Infekte unter Neutropenie, oraler Herpes, Atemwegsinfektion, vulvovaginale mycotische Infektion, Ohrinfektion, abdomineller Infekt, Abszessbildung an Gliedmassen, Enterokolitis, Foliculitis, Leisteninfektion, Laryngitis, Candidiasis des Rachens, opportunistische Infektion, Ausschlag mit Pusteln, Augeninfektion, Tracheobronchitis, virale Infektion, Vulvitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (89%), Anämie (87%), Neutropenie (85%), Thrombozytopenie (59%).
Häufig: Febrile Neutropenie.
Gelegentlich: Lymphopenie, Koagulopathie.
Störungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensibilität.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitlosigkeit (30%).
Häufig: Dehydration, Hyponatriämie.
Gelegentlich: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Hypercholesterolämie, Hyperglycämie, Hyperuricämie, Hypocalcämie, Hypomagnesämie, Hypovolämie, metabolische Azidose.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Angstgefühl.
Gelegentlich: Agitation.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (64%), periphere motorische Neuropathie (14%), Dysgeusie (11%).
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Synkope, Koordinationsstörungen, Lethargie, kraniale Neuropathie, Empfindungsstörung.
Gelegentlich: Kognitive Störungen, Zittern, Nervensystemstörung, Areflexie, multifokale motorische Neuropathie, Myoklonie.
Selten: Hirnblutung.
Augen
Häufig: Erhöhter Tränenfluss, trockene Augen, Sehstörungen, Konjunktivitis.
Gelegentlich: Augenödem, Retinopathie, Diplopie.
Störungen des Ohrs und Innenohrs
Gelegentlich: Tinnitus, Gehörbeeinträchtigung, Vertigo.
Störungen des Herzens
Gelegentlich: Angina pectoris, links ventrikuläre Dysfunktion, Sinus-Arrhythmie, supraventriculäre Arrhythmie, Vorhofflattern, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, ventrikuläre Tachykardie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hitzewallungen, Hypotonie, Hämorrhagie, Phlebitis, Hypertonie.
Gelegentlich: Orthostatische Hypotension, Thrombose, hypovolämischer Schock, Vaskulitis, Venenverfärbung, Venenschmerzen.
Selten: Embolien.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Dyspnoe, Husten, laryngopharyngeale Schmerzen, Dysphonie.
Gelegentlich: Unwohlsein im Bereich der Nase, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie, akutes Lungenödem, Pneumonitis, Lungenembolie, Pleuraerguss.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Nausea (50%), Diarrhö (38%), Erbrechen (37%), Stomatitis/Mukositis (31%), Bauchschmerzen (21%), Obstipation (21%).
Häufig: Gastroösophagealer Reflux, Gastritis, gastrointestinale Blutungen, orale Hypoästhesie, Zahnfleischbluten, Dysphagie.
Gelegentlich: Ileus, Ösophagitis, Glossodynie, Zahnschmerzen, Kolitis, Cheilosis, Hämorrhoiden, beeinträchtigte Magenentleerung.
Störungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Ikterus, akute Leberinsuffizienz.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Palmoplantare Erythrodysästhesie (50%), Alopezie (36%), Nagelstörungen (20%), Hautausschlag (15%).
Häufig: Hyperpigmentierung der Haut, Pruritus, Exfoliation der Haut, Hyperhidrosis.
Gelegentlich: Pigmentierungsstörungen, Lichtempfindlichkeit, toxische Hauteruption, Urticaria, Dermatosis, Erythema multiforme, Xeroderma.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparats, des Bindegewebes und der Knochen
Sehr häufig: Myalgie/Arthralgie (41%), muskuloskelettale Schmerzen (22%).
Häufig: Muskelschwäche, Muskelspasmen, Arthropathie.
Gelegentlich: Trismus.
Störungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Pollakisurie, Nierenversagen, Dysurie, Urininkontinenz, Harnretention.
Selten: Nierensteine.
Störungen des Reproduktionssystems und der Brust
Gelegentlich: Menorrhagie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (59%).
Häufig: Fieber, Schmerzen, Ödem, Schmerzen im Bereich des Brustkorbes, Reaktion an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Unwohlsein, Influenza-ähnliche Erkrankung.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme, erhöhte Transaminasewerte.
Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferasewerte, Gewichtszunahme.
Selten: Erhöhte alkalische Phosphatase.
Postmarketing Erfahrungen
Im Postmarketing wurde über Hautreaktionen im Therapiefeld vorangegangener Bestrahlung (Radiation recall) durch Ixabepilon berichtet.