Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09XA52
In Rasilez HCT sind zwei blutdrucksenkende Wirkstoffe zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie kombiniert. Aliskiren gehört zur Klasse der direkten Renin-Inhibitoren und Hydrochlorothiazid zu den Thiazid-Diuretika.
Wirkungsmechanismus
Aliskiren
Aliskiren ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins.
Durch Hemmung des Enzyms Renin hemmt Aliskiren das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem es die Konversion von Angiotensinogen in Angiotensin I verhindert und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II senkt. Substanzen, welche das RAAS inhibieren (ACE-Hemmer und Angiotensin II- Rezeptorblocker), bewirken eine kompensatorische Erhöhung der Plasma-Reninaktivität (PRA). Die Behandlung mit Aliskiren senkt die PRA bei hypertensiven Patienten um 50% bis 80%. Ähnliche Reduktionen wurden beobachtet, wenn Aliskiren mit anderen Antihypertensiva kombiniert wurde. Eine erhöhte PRA ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, sowohl bei hypertensiven als auch bei normotensiven Patienten assoziiert.
Bei hypertensiven Patienten bewirkte die einmal tägliche Verabreichung von Aliskiren in Dosen von 150 mg und 300 mg eine dosis-abhängige Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche über das ganze 24-Stunden-Intervall erhalten blieb (auch in den frühen Morgenstunden), mit einer Trough-to-Peak-Ratio für die diastolische Wirkung von bis zu 98% für die 300 mg Dosis. 85% bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung wurde nach 2 Wochen erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt blieb während der Langzeitbehandlung erhalten (12 Monate) und war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Ethnie.
Es gab keine Anzeichen einer Erstdosis-Hypotonie und keine Wirkung auf die Pulsrate bei Patienten in kontrollierten klinischen Studien. Nach Abbruch der Behandlung kehrte der Blutdruck während mehrerer Wochen schrittweise zum Ausgangswert zurück, ohne Anzeichen eines Rebound-Effektes für Blutdruck oder PRA.
Kombinationstherapie-Studien sind verfügbar für Aliskiren in Kombination mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, dem ACE-Hemmer Ramipril, dem Calciumkanal-Blocker Amlodipin, dem Angiotensin- Rezeptorblocker Valsartan und dem β-Blocker Atenolol.
In einer 9-monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder 300 mg Aliskiren oder 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren statistisch signifikant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häufiger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2% vs. 4.4%). Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs. 5.0% unter Ramipril).
In einer 54-wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit und Verträglichkeit bei 50-jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) definiert war. Es wurden insgesamt 1118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.
Die Scores der mukosalen Hyperplasie und der Dysplasie sowie der Schweregrad der Entzündung waren zu Studienbeginn niedrig und erhöhten sich in keiner der beiden Behandlungsgruppen. Die Anzahl der Patienten mit Läsionen zu Studienbeginn war in beiden Gruppen vergleichbar (37.4% und 38.2% für Aliskiren bzw. Ramipril). Das relative Risiko für das Vorkommen eines anomalen Befunds lag in der Aliskiren-Behandlungsgruppe im Vergleich zu der Ramipril-Behandlungsgruppe bei unter 2 (RR = 1.03, p <0.0001).
Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden Behandlungsgruppen generell vergleichbar. In der mit Ramipril behandelten Gruppe entwickelten mehr Patienten einen Husten (12.0%) als in der mit Aliskiren behandelten Gruppe (3.7%). Durchfall trat in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Inzidenz auf. Unter Aliskiren kam es häufiger zu einem Angioödem bzw. zu angioödemartigen Ereignissen (einschliesslich Handödemen) als unter Ramipril. Kolorektale Ereignisse von besonderer Relevanz, einschliesslich blutigem Durchfall (schwer) und Blut im Stuhl in zwei Fällen in der Ramipril-Gruppe und Rektal-/Analblutung bzw. Hämatochezie in der Aliskirengruppe, waren in der Aliskirengruppe häufiger (2.1%) als in der Ramipril-Gruppe (0.5%).
Hydrochlorothiazid
Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus. Es wurde gezeigt, dass es im Nierenkortex einen Rezeptor mit hoher Affinität als primäre Bindungsstelle für Thiazid-Diuretika gibt und es zur Hemmung des NaCl-Transports in den distalen Nierentubulus kommt. Der Wirkmechanismus der Thiazid­Diuretika erfolgt durch Hemmung dieses Na+Cl--Symporters, möglicherweise in Konkurrenz an der Cl--Stelle, wodurch der Elektrolyt-Reabsorptionsmechanismus beeinflusst wird. Es kommt zur Erhöhung der Natrium- und Chlorid-Ausscheidung in ungefähr gleichem Ausmass und indirekt durch diese diuretische Wirkung zu einer Verminderung des Plasmavolumens, zur Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität und der Aldosteron-Sekretion, zu Kalium-Verlust im Urin und zur Abnahme von Kalium im Serum.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Über 3'900 hypertensive Patienten erhielten in klinischen Studien einmal täglich Rasilez HCT.
Bei hypertensiven Patienten kam es nach einmal täglicher Verabreichung von Rasilez HCT zu einer dosisabhängigen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks, die über die ganze Zeitdauer von 24 Stunden anhielt. Die antihypertensive Wirkung zeigt sich meist innerhalb einer Woche und die maximale Wirksamkeit wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung blieb während der Langzeitbehandlung erhalten, und sie war unabhängig vom Alter, Geschlecht, Body­Mass­Index und Ethnizität. Die antihypertensive Wirkung einer Einzeldosis der Kombination hielt während 24 Stunden an. Nach Abbruch der Behandlung mit Aliskiren (mit oder ohne Hydrochlorothiazid) war die Rückkehr des Blutdrucks zu den Ausgangswerten schrittweise (3-4 Wochen) und ohne Anzeichen eines Rebound-Effektes.
Rasilez HCT wurde in einer Placebo-kontrollierten Studie mit 2'762 hypertensiven Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg (mittlerer Ausgangs-Blutdruck von 153.6/99.2 mmHg) untersucht. In dieser Studie bewirkte Rasilez HCT in Dosen zwischen 150 mg/12.5 mg und 300 mg/25 mg eine dosisabhängige Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 17.6/11.9 mmHg bis 21.2/14.3 mmHg; im Vergleich zu Placebo 7.5/6.9 mmHg. Die stärkere Blutdrucksenkung mit diesen kombinierten Dosen war ebenfalls signifikant grösser im Vergleich zu den entsprechenden Dosen von Aliskiren und Hydrochlorothiazid nach alleiniger Gabe. Die Kombination von Aliskiren und Hydrochlorothiazid neutralisierte den von Hydrochlorothiazid ausgelösten reaktiven PRA-Anstieg.
Nach Gabe als Initialtherapie bei hypertensiven Patienten, bei denen eine Blutdruckkontrolle mit einer Einzelsubstanz nicht wahrscheinlich war, zeigte Rasilez HCT in einer Placebo­kontrollierten Studie in Dosen von 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg signifikant grössere systolische/diastolische Blutdruckkontrollraten (<140/90 mmgHg) im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien. In dieser Gruppe senkte Rasilez HCT 150 mg/12.5 mg bis 300 mg/25 mg dosisabhängig den systolischen/diastolischen Blutdruck von 20.6/12.4 mmHg bis zu 24.8/14.5 mmHg und war somit den entsprechenden Monotherapien signifikant überlegen. Die Sicherheit der Kombinationsbehandlung war ähnlich wie diejenige der entsprechenden Monotherapien, ungeachtet des Schweregrades der Hypertonie oder der Gegenwart oder des Fehlens eines weiteren kardiovaskulären Risikos. Unter der Kombinationsbehandlung gab es gelegentlich Hypotonie und Hypotonie-bezogene Nebenwirkungen ohne Anstieg der Häufigkeit bei älteren Patienten.
In einer Studie mit 880 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Aliskiren 300 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 15.8/11.0 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Aliskiren 300 mg Monotherapie.
In einer Studie mit 722 randomisierten Patienten, die nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Hydrochlorothiazid 25 mg ansprachen, führte die Kombination Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg zu systolischen/diastolischen Blutdrucksenkungen von 16.7/10.7 mmHg, welche signifikant stärker waren als unter Hydro­chlorothiazid 25 mg Monotherapie.
In einer anderen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rasilez HCT auch bei 489 hypertensiven Patienten mit Übergewicht geprüft, die auf Hydrochlorothiazid 25 mg nicht ansprachen (Ausgangswert systolischer/diastolischer Blutdruck 149.4/96.8 mmHg). In dieser schwierig zu behandelnden Gruppe führte Rasilez HCT zu einer Blutdrucksenkung (systolisch/diastolisch) von 15.8/11.9 mmHg im Vergleich zu 15.4/11.3 mmHg unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, 13.6/10.3 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid und 8.6/7.9 mmHg unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie, bei ähnlicher Sicherheit wie unter der Hydrochlorothiazid-Monotherapie.
In einer Studie an 183 randomisierten Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ≥105 mmHg und <120 mmHg) zeigte sich, dass ein Behandlungsregimen mit Aliskiren und optionaler Zugabe von Hydrochlorothiazid sicher und wirksam ist zur Senkung des Blutdrucks.
In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8'606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC):
Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥ 50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68- 4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1 ,7-2,6) auf 3,9 (95-%KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis(≥ 25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥ 1 00'000 mg). (Siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").