Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologiestudien mit Aliskiren zeigten keine unerwünschten Wirkungen auf die zentralnervöse, respiratorische oder kardiovaskuläre Funktion. Befunde in Toxizitätsstudien bei Tieren waren auf das bekannte irritative Potential und die erwartete pharmakologische Wirkung von Aliskiren zurückzuführen. In einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1'500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
Aliskiren zeigte weder ein mutagenes Potential noch eine embryo-fetale Toxizität oder Teratogenität. Fertilität, prä-natale und post-natale Entwicklung bei Ratten wurden nicht beeinflusst.
Studien mit Jungtieren
Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-) Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Präklinische Untersuchungen zur Unterstützung der Hydrochlorothiazid-Verabreichung beim Menschen umfassen in vitro Genotoxizitätstests, Studien zur Reproduktionstoxizität und Kanzerogenitätsstudien bei Nagern. Hydrochlorothiazid war nicht teratogen und hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Empfängnis. Umfangreiche klinische Daten zu Hydrochlorothiazid sind verfügbar und in den entsprechenden Rubriken aufgeführt.
Die Aliskiren-Hydrochlorothiazid-Kombination war im Allgemeinen bei Ratten gut verträglich. Es wurden keine toxikologischen Befunde von klinischer Bedeutung beobachtet. Die Befunde der 2-und 13-Wochen- Toxizitätsstudien waren auf die pharmakologischen Wirkungen der Einzelkomponenten zurückzuführen.