Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA01
Binocrit ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein-Hormon, das vorwiegend in der Niere als Reaktion auf eine Hypoxie gebildet wird. Es ist der entscheidende Regulator bei der Produktion von Erythrozyten. EPO greift in alle Phasen der erythroiden Reifung ein und hat seinen Haupteffekt auf der Stufe der erythroiden Vorläuferzellen. Nach Bindung von EPO an seine Rezeptoren auf der Zelloberfläche werden Signalwege aktiviert, die die Apoptose beeinflussen und die Proliferation erythroider Zellen stimulieren. In Ovarialzellen chinesischer Hamster exprimiertes, rekombinantes human-EPO (Epoetin alfa) hat eine Sequenz aus 165 Aminosäuren, die mit der Aminosäuresequenz von humanem EPO im Urin identisch ist. Mit funktionellen Untersuchungen sind beide nicht zu unterscheiden. Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32'000 bis 40'000 Dalton.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Reaktionen auf HSA-freies Epoetin alfa, die prozentuale Veränderung von Retikulozyten, Hämoglobin und Gesamt-Erythrozyten sowie die Fläche unter der Kurve (AUCs) dieser pharmakodynamischen Parameter war bei beiden Dosierungsschemata ähnlich (150 IE/kg s.c. dreimal pro Woche bis 40'000 IE/ml s.c. einmal pro Woche).
Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, die vor allem die Produktion von Erythrozyten stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Zelloberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden.
Klinische Wirksamkeit
Chronisches Nierenversagen
Epoetin alfa wurde in klinischen Studien an erwachsenen anämischen Patienten mit chronischem Nierenversagen (chronic renal failure=CRF) einschliesslich dialysepflichtigen sowie noch nicht dialysepflichtigen Patienten zur Behandlung einer Anämie und Aufrechterhaltung des Hämatokrits innerhalb des Konzentrationsbereichs von 30−36% geprüft.
In klinischen Studien mit Startdosen zwischen 50−150 IE/kg dreimal pro Woche sprachen etwa 95% aller Patienten mit einem klinisch signifikanten Anstieg des Hämatokrits an. Nach etwa zwei Monaten bestand bei so gut wie allen Patienten kein Transfusionsbedarf mehr. Sobald der Hämatokrit-Konzentrationsbereich erreicht war, wurde die Erhaltungsdosis für jeden Patienten individuell angepasst.
In den drei grössten klinischen Studien an dialysepflichtigen Erwachsenen betrug die durchschnittliche Erhaltungsdosis zur Aufrechterhaltung eines Hämatokrits von 30−36% etwa 75 IE/kg dreimal pro Woche.
In einer doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen Studie zur Lebensqualität bei Hämodialysepatienten mit chronischem Nierenversagen wurden nach sechsmonatiger Therapie anhand einer Bewertung von Fatigue, physischen Symptomen, sozialen Beziehungen und Depression («Kidney Disease Questionnaire») klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen bei den mit Epoetin alfa behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe aufgezeigt. Patienten der mit Epoetin alfa behandelten Gruppe wurden zudem in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sich zeigte, dass die Verbesserungen der Lebensqualität für weitere 12 Monate aufrechterhalten wurden.
Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erwachsene mit noch nicht dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
In klinischen Studien bei Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse, die mit Epoetin alfa behandelt wurden, betrug die durchschnittliche Therapiedauer fast fünf Monate. Diese Patienten sprachen auf eine Epoetin alfa Therapie ähnlich an wie Dialyse-Patienten. Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Hämodialyse zeigten einen dosisabhängigen und anhaltenden Hämatokritanstieg, wenn Epoetin alfa entweder intravenös oder subkutan gegeben wurde. Bei beiden Verabreichungsarten von Epoetin alfa waren ähnliche Anstiegsraten des Hämatokrits zu beobachten. Weiterhin wurde gezeigt, dass Epoetin alfa Dosierungen von 75−150 IE/kg pro Woche einen Hämatokriten von 36−38% bis zu sechs Monate aufrechterhalten.
In einer Studie mit verlängertem Dosisintervall für Epoetin alfa (einmal wöchentlich, einmal alle 2 Wochen) konnten einige Patienten mit verlängerten Dosisintervallen die ausreichenden Hämoglobinkonzentrationen nicht aufrechterhalten und erreichten die im Protokoll definierten Hämoglobin-Abbruchkriterien (0% in der Gruppe einmal wöchentlich, 3,7% in der Gruppe einmal alle zwei Wochen).
Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13,5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11,3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1,3, 95% Konfidenzintervall: 1,0, 1,7, p=0,03).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binocrit bei der i.v. Verabreichung wurde in einer randomisierten, kontrollierten Phase III Studie belegt. Die Studie umfasste 478 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter Hämodialysebehandlung, die zum Zeitpunkt des Einschlusses mit dem Referenzpräparat behandelt wurden. Im ersten verblindeten Teil der Studie wurden die Patienten randomisiert: Sie wurden zu einer Fortsetzung ihrer bisherigen Behandlung (n=164) oder einer Umstellung auf Binocrit (n=314) zugeteilt. In der Evaluierungsphase (Woche 25 bis 28) zeigten die Patienten, die mit Binocrit behandelt wurden einen Hämoglobinspiegel der mit ihrem Hämoglobinausgangswert vergleichbar war. Auch wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der wirksamen Dosierung beobachtet. Binocrit und das Referenzpräparat erwiesen sich als therapeutisch äquivalent. In einem anschliessenden zweiten, offenen Teil der Studie zur Erfassung weiterer Sicherheitsdaten wurden auch die Patienten der Referenzgruppe auf Binocrit umgestellt und für weitere 28 Wochen behandelt. Die Konversion vom Referenzpräparat zu Binocrit führte zu keinen relevanten Veränderungen in Bezug auf die Sicherheit. Das Sicherheitsprofil von Binocrit und dem Referenzpräparat zeigten sich als vergleichbar bei i.v. Anwendung.