Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Ärzte sollten Statine mit Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Statinbehandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
Einschränkung der Nierenfunktion;
Hypothyreose;
persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelbeschwerden;
Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat;
Alkoholabhängigkeit;
ältere Personen (>70 Jahre), die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte in Betracht gezogen werden gemäss Vorhandensein von anderen vorbestehenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse.
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-­mal die obere Normgrenze), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.

Myopathie/Rhabdomyolyse
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse, mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie wird erhöht bei hohen Plasmaspiegeln der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase.
Wie bei anderen HMG-CoA Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In klinischen Studien, in welchen die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen wurden, betrug die Häufigkeit ungefähr 0,02% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,53% bei 80 mg.
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP 3A4 Isoenzyms, sowie mit Cyclosporin, Danazol, lipidsenkenden Dosen von Niacin (≥1 g/Tag), Gemfibrozil und anderen Fibraten (ausser Fenofibrat), Amiodaron, Verapamil oder Diltiazem erhöht sein.

Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit folgenden Arzneimitteln erhöht
Potente Hemmer von CYP3A4: Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer oder Nefazodon (siehe «Interaktionen», «CYP3A4-Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit potenten CYP3A4 Hemmern sollte daher vermieden werden oder falls notwendig die Therapie mit Simvastatin unterbrochen werden.

Andere Arzneimittel
Gemfibrozil und andere Fibrate (ausser Fenofibrat) oder lipidsenkende Dosen von Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen»). Der Zusatz von Fibraten oder Niacin zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Simvastatin-Dosen wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden.
Die Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Gemfibrozil oder anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) oder lipidsenkenden Dosen von Niacin (≥1 g/Tag) behandelt werden, 10 mg täglich nicht überschreiten. Die gleichzeitige Anwendung mit Gemfibrozil sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das erhöhte Risiko dieser Kombination.
Cyclosporin oder Danazol (siehe «Interaktionen»). Die Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Cyclosporin oder Danazol behandelt werden, 10 mg täglich nicht überschreiten.
Amiodaron oder Verapamil (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron oder Verapamil sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Diltiazem (siehe «Interaktionen»). Patienten unter Behandlung mit Diltiazem und Simvastatin 80 mg haben ein erhöhtes Risiko einer Myopathie.
Fusidinsäure (siehe «Interaktionen»). Patienten unter Behandlung mit Fusidinsäure und Simvastatin könnten ein erhöhtes Risiko für Myopathie haben.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Eine Messung der Kreatinkinase (CK) sollte bei Patienten mit diesen Symptomen durchgeführt werden. Bei Diagnose oder Verdacht einer Myopathie muss die Behandlung mit Simvastatin sofort unterbrochen werden. Das Auftreten dieser Symptome und ein CK-Spiegel über dem Zehnfachen der oberen Normgrenze ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unbehagen verursachen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, selbst wenn die CK-Werte signifikant geringer erhöht sind. In den meisten Fällen bilden sich Muskelsymptome und CK-Werte zurück, wenn die Behandlung sofort abgesetzt wird. Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

Kreatinkinase-Messung
Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.

Während der Behandlung
Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5-mal die obere Normgrenze erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn die Symptome zurückgehen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Statin oder eine Behandlung mit einem alternativen Statin bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Bei diesen Patienten erfordert die Erhöhung der Dosis eine engmaschige Überwachung. Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Myopathie unter Behandlung eines Statins oder Fibrats und auch bei Patienten mit zugrundeliegenden Konditionen prädisponierend für die Entwicklung einer Rhabdomyolyse (z.B. unbehandelte Hypothyreose, hereditäre Myopathie in der Familiengeschichte oder Alkoholismus) sind Statine mit Vorsicht zu verschreiben. In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Bezug auf den möglichen Nutzen betrachtet werden. Bei solchen Patienten ist eine engere Überwachung angebracht.

Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte, ULN) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» (4S) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persitierende Transaminasenerhöhung (ALT, 3× ULN) bei Simvastatin und Placebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der SGPT (ALT) auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p= 0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n= 2’221) und bei 5 Patienten der Placebo-Gruppe (n= 2’223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
In zwei weiteren kontrollierten klinischen Studien bei 1’105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Arzneimittel zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg und 1,8% bei einer Dosis von 80 mg.
In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20’536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Placebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (3× ULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n= 21) und bei Patienten unter Placebo 0,09% (n= 9).
Erhöhte Serum-Transaminasen erfordern besondere Beachtung: Es wird empfohlen, Leberfunktionsprüfungen (ALT, AST) vor Therapiebeginn und später, wenn klinisch angezeigt, durchzuführen. Bei Patienten mit Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test vor Dosiserhöhung, 3 Monate nach Erhöhung auf 80 mg und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres durchgeführt werden. Die Analyse soll sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Arzneimittel abgesetzt werden.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.

Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.

Hypertriglyzeridämie
Simvastatin - 1 A Pharma senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10–17jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben und Mädchen, die Ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Placebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen, oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen, festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»). Simvastatin wurde bei Kindern unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche nicht untersucht.