Pharmakokinetik

Absorption
Pravastatin ist die aktive Wirkstoff-Form. Nach oraler Verabreichung wird Pravastatinsalz rasch absorbiert, wobei maximale Blutspiegel 1-1,5 Stunden nach Applikation erreicht werden. Basierend auf der Wiederfindungsrate von radioaktiv markiertem Wirkstoff im Urin wurde ermittelt, dass durchschnittlich 34% des oral verabreichten Pravastatins absorbiert werden; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 17%.
Die Senkung erhöhter Blutfettwerte durch Pravastatin ist unabhängig von der An- resp. Abwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt. Daher ist der pharmakokinetische Befund, dass Nahrung im Gastrointestinaltrakt die Bioverfügbarkeit von Pravastatin verringert, ohne klinische Bedeutung.
Die Serumkonzentration von Pravastatin (AUC = area under the curve), maximale Serumkonzentration (Cmax) und minimale Steady-State-Konzentration (Cmin) sind direkt proportional zur verabreichten Dosis.
Pravastatin, 1× täglich vor dem Schlafengehen verabreicht, zeigt eine marginal bessere Wirksamkeit als eine morgendliche Gabe, trotz einer geringeren systemischen Bioverfügbarkeit.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Pravastatin im Steady-State beträgt 0.5 l/kg (VDss). Aufgrund der extensiven Aufnahme von Pravastatin in die Leber sowie seines Metabolismus besitzen Plasmakonzentrationswerte nur beschränkte Aussagekraft hinsichtlich lipidsenkender Wirkung.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 50%, ein kleiner Anteil der oralen Dosis tritt in die Muttermilch über.
In vitro Studien zeigten ferner, dass Pravastatin deutlich mehr in Hepatozyten aufgenommen wird als in andere Zellen.
Metabolismus
In der Leber unterliegt Pravastatin einem extensiven First-Pass-Effekt von ca. 66% der absorbierten oralen Dosis.
Der Hauptmetabolit von Pravastatin ist das 3-Alpha-hydroxyisomer. Dieser Metabolit zeigt 1/10-1/40 der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung von Pravastatin.
Pravastatin wird nicht signifikant über das CYP-P450-System metabolisiert und ist kein Substrat oder Hemmer von P-Glykoprotein.
Elimination
Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit (T½β) von Pravastatin nach oraler Verabreichung beträgt 1,5-2 Stunden, wobei ungefähr 20% der radioaktiv markierten Substanz über den Urin und 70% über die Faeces ausgeschieden werden. Nach intravenöser Applikation von radioaktiv markiertem Wirkstoff an gesunden Freiwilligen teilte sich die totale Körperclearance folgendermassen auf: 47% renale Exkretion, 53% nicht-renale Eliminationswege (z.B. biliäre Exkretion und Biotransformation).
Eine Kumulierung der Substanz im Blut konnte bei 1 oder 2× täglicher Verabreichung nicht festgestellt werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann es zu einer Wirkstoffkumulation kommen, obwohl es aufgrund der zwei Eliminationswege von Pravastatin möglich erscheint, dass ein kompensatorischer Mechanismus eine ausreichende Ausscheidung ermöglicht.
Patienten mit einer alkoholisch bedingten Leberzirrhose wiesen eine verminderte hepatische Clearance mit einer grösseren AUC und höheren Spiegeln der Metaboliten von Pravastatin auf; kompensatorisch resultierte ein Anstieg der renalen Exkretion.
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurde ebenfalls eine grössere AUC festgestellt.
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur limitierte Daten vor. In einer Pharmakokinetik-Studie mässiggradiger (n= 8) und schwerer (n= 6) Niereninsuffizienz waren AUC und Cmax mehr als 2fach erhöht.