Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.
Die hauptsächlichsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan sind Diarrhö und Hämatotoxizität.
Diarrhö, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan.
Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.

Benigne und maligne Neoplasien
Es wurde ein Fall von akuter Promyelozytenleukämie mit Anhaltspunkten für eine Sekundärleukämie berichtet; der Patient war mit anderen Zytostatika und Radiotherapie vorbehandelt; im Anschluss an die Verabreichung von Irinotecan erfolgten weitere Therapien mit Platin-haltigen Substanzen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78,7% der Patienten festgestellt; bei 22,6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7,6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79,5% der Patienten beobachtet und war in 8,7% der Fälle schwer.
Über febrile Neutropenien wurde häufig berichtet. Infektiöse Episoden wurden häufig beobachtet und waren im Allgemeinen verbunden mit schwerer Neutropenie, wobei zwei Fälle letal endeten.
Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58,7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6,5 g/dl in 0,9% der Fälle).
In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96,5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
Von Thrombozytopenie (<100’000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7,4% der behandelten Patienten, 1,8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50’000/mm³ bei 0,9% der Patienten und 0,2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100’000/mm³) bei 30,3% der Patienten und 20,4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50’000/mm³) beobachtet.
Die vollständige Restitution war gewöhnlich innerhalb von 7 bis 8 Tagen erreicht.
Über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Antikörpern gegen Thrombozyten wurde nach Markteinführung von Irinotecan berichtet.

Störungen des Immunsystems
Gelegentlich wurden milde allergische Reaktionen und selten anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.

Störungen des Nervensystems
Nach Markteinführung wurde über sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

Störungen von Herz und Gefässen
Gelegentliche Fälle von Hypotension und Herz-Kreislaufversagen wurden berichtet. Vor allem bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen oder vorangehender zytotoxischer Chemotherapie wurden nach Irinotecan Therapie ischämische Ereignisse des Myokards beobachtet.

Respiratorische Funktionsstörungen
Gelegentlich wurden Lungeninfiltrate als Manifestation einer interstitiellen Pneumonie oder Pneumonitis beobachtet. Über früh einsetzende Atemnot wurde berichtet.
Nach Markteinführung wurden Fälle von Schluckauf gemeldet.

Gastrointestinale Beschwerden
Eine schwere Diarrhö wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21,6% der Patienten (7,4% der Zyklen) beobachtet.
Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3,5% resp. 5% der Patienten.
Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.
Obstipation in Zusammenhang mit Irinotecan und/oder Loperamid kam häufig (bei weniger als 10% der Patienten) vor. Über gelegentliche Fälle von Darmobstruktionen, Ileus oder gastrointestinale Blutung wurde berichtet. Über seltene Fälle von intestinaler Perforation und von Kolitis inklusive Typhlitis, ischämischer und ulcerativer Kolitis wurde berichtet.
Über Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurde selten berichtet, wobei ein Fall bakteriologisch dokumentiert ist (Clostridium difficile).
Über andere milde unerwünschte Wirkungen (gelegentlich bis häufig) wie Anorexie, Abdominalschmerz und Stomatitis wurde berichtet.
Es wurden seltene Fälle von symptomatischer Pankreatitis oder asymptomatischer Erhöhung der pankreatischen Enzyme und Megakolon beobachtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51,3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
Über früh einsetzende Muskelkontraktionen oder Krämpfe und Parästhesien wurde berichtet.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz wurden berichtet.

Allgemeine Störungen und Reaktionen am Applikationsort
Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42,5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1,5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6,5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17,6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7,5% unter Kombinationstherapie auf.
Über Reaktionen am Applikationsort wurde gelegentlich berichtet.

Untersuchungen
In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9,2%, 8,1% resp. 1,8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7,3% der Patienten festgestellt.
In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18,9%, 12,0%, 10,7% resp. 11,5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0,5%, 1%, 0% und 0,5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.
Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen, traten sehr selten auf.

Kombinationstherapie mit Cetuximab
Die in dieser Rubrik erwähnten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils von Irinotecan durch Cetuximab und umgekehrt. Die in Kombination mit Cetuximab zusätzlich auftretenden Nebenwirkungen sind die mit Cetuximab erwarteten (zum Beispiel Hautreaktionen >80%). Deshalb ist auch die Fachinformation von Erbitux zu konsultieren.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab
Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure.
Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhö und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.