Interaktionen

Wird Topiramat zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topiramat allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C meph zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-Spiegel von Phenytoin-Patienten, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität auftreten, zu überwachen.
Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin mit Epilepsiepatienten durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400 mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400 mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist nicht bekannt.

Wirkungen anderer Antiepileptika auf Topiramat Sandoz
Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, muss unter Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration nach den klinischen Wirkungen richten.
Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topiramat hinzugefügt, verabreicht oder abgesetzt, hat dies keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge; eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.
Das Ergebnis dieser Interaktionen ist in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Gleichzeitig          Konzentration    Konzentration
verabreichtes         des Anti-        von          
Antiepileptikum       epileptikums     Topiramat    
----------------------------------------------------
Phenytoin             <-> oder 25%     48% Abnahme  
                      Anstieg¹                      
----------------------------------------------------
Carbamazepin (CBZ)    <->              40% Abnahme  
----------------------------------------------------
Carbamazepin-Epoxid²  <->              NU           
----------------------------------------------------
Valproinsäure         11% Abnahme      14% Abnahme  
----------------------------------------------------
Phenobarbital         <->              NU           
----------------------------------------------------
Primidon              <->              NU           
----------------------------------------------------
Lamotrigin            <-> bei Topira-  15% Abnahme  
                      mat-Dosen bis                 
                      zu 400 mg/Tag

Andere Arzneimittelinteraktionen
Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die AUC für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topiramat um 13% ab. Die klinische Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin Topiramat hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.
Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von Topiramat als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht signifikanten Expositionsveränderungen (AUC) bei beiden Komponenten. In einer weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topiramat in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der Ethinylestradiol (EE)-Exposition von respektive 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topiramat (50–800 mg täglich) keine signifikante Beeinflussung der Norethindron-Exposition beobachtet. Bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich kam es zwar zu einer dosisabhängigen Reduktion der EE-Exposition, bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich konnten dagegen keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt. Patientinnen, die neben Topiramat gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% für die AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600 mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% für die AUC). Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung.
Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cvon Topiramat um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde. Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ während einer Therapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cund die durchschnittliche AUCvon Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
Topiramat beeinflusste die tvon Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-Therapie Topiramat neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.
Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon (Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die Spiegel von Topiramat.
Wird Topiramat während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon während einer Therapie mit Topiramat neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.

Andere Formen von Interaktionen
Wird Topiramat Sandoz gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko erhöhen. Während einer Behandlung mit Topiramat Sandoz sollten also keine solchen Arzneimittel verordnet werden, da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer Bildung von Nierensteinen erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten während der Behandlung mit Topiramat auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da Antiepileptika im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.
Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder. Diese unerwünschte Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion. Ein Zusammenhang zwischen Hyperammonämie und einer Topiramat-Monotherapie oder der Co-Medikation mit anderen Antiepileptika wurde nicht gefunden.
Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Dehydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin subkutan.
Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht bekannt.
Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von Cum 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100 mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h nicht beeinflusst; während sie durch Propranolol 80 mg/12 h leicht zunahm (Zunahme der Cum 16% und der AUC um 17%). Die klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Tablette oder als einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.
Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%). Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um 15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.
Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem um 18%. Die Cund AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.
Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cund AUC von Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.
Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet. Die AUC von Flunarizin nahm auch bei allei­niger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme von Flunarizin nicht beeinflusst.