Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrheit der häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien auftraten, zeigten einen leichten bis moderaten Schweregrad und waren dosisabhängig. Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen führten.
Im Zusammenhang mit Topiramat wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet:

Epilepsie – Zusatztherapie
Da Topiramat meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich der unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von Topiramat.

Erwachsene
In placebokontrollierten Studien traten unter Kombinationstherapie folgende unerwünschte Wirkungen mit einer Inzidenz von mindestens 1% auf und vergleichsweise häufiger bei den mit Topiramat behandelten Patienten als unter Placebo. Es gelten folgende Häufigkeitsangaben: ≥10% (sehr häufig), ≥1%, <10% (häufig).

                                Topiramat-Dosis     
                                (mg/Tag)            
Systemorganklasse/   Placebo    200–400     600–1000
Unerwünschte         (N= 291)   (N= 183)    (N= 414)
 Wirkung             %          %           %       
--------------------------------------------------------
Infektionen                                         
Infektion            1          2           1       
Virale Infektion     1          2           <1      
Candidose            <1         1           0       
--------------------------------------------------------
Blut- und Lymphsystem                               
Leukopenie           1          2           1       
Nasenbluten          1          2           1       
--------------------------------------------------------
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen               
Gewichtsverlust      3          9           13      
--------------------------------------------------------
Psychische Störungen                                
Schläfrigkeit        12         29          28      
Nervosität           6          16          19      
Psychomotorische                                    
 Verlangsamung       2          13          21      
Gedächnisstörungen   3          12          14      
Anorexie             4          10          12      
Verwirrtheit         5          11          14      
Depression           5          5           13      
Konzentrations-/                                    
 Aufmerksamkeits-                                   
 störungen           2          6           14      
Stimmungs-                                          
 schwankungen        2          4           9       
Agitation            2          3           3       
Aggressives                                         
 Verhalten           2          3           3       
Emotionale                                          
 Labilität           1          3           3       
Kognitive Probleme   1          3           3       
Verminderte Libido   1          2           <1      
Apathie              1          1           3       
Depersonalisation    1          1           2       
--------------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Schwindel            15         25          32      
Ataxie               7          16          14      
Sprechstörungen      2          13          11      
Parästhesien         4          11          19      
Nystagmus            7          10          11      
Tremor               6          9           9       
Sprachstörungen      1          6           10      
Koordinations-                                      
 störungen           2          4           4       
Hypästhesie          1          2           1       
Gangstörung          1          3           2       
Unwillkürliche                                      
 Muskelkontrak-                                     
 tionen              1          2           2       
Stupor               0          2           1       
Vertigo              1          1           2       
Geschmacks-                                         
 veränderung         0          2           4       
--------------------------------------------------------
Augen                                               
Diplopie             5          10          10      
Sehstörungen         2          13          10      
--------------------------------------------------------
Ohr und Innenohr                                    
Vermindertes                                        
 Hörvermögen         1          2           1       
--------------------------------------------------------
Atmungsorgane                                       
Pharyngitis          2          6           3       
Rhinitis             6          7           6       
Sinusitis            4          5           6       
Dyspnoe              1          1           2       
--------------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen                         
Übelkeit             8          10          12      
Dyspepsie            6          7           6       
Bauchschmerzen       4          6           7       
Verstopfung          2          4           3       
Gastroenteritis      1          2           1       
Mundtrockenheit      1          2           4       
Gingivitis           <1         1           1       
Andere gastrointes-                                 
 tinale Störungen    <1         1           0       
--------------------------------------------------------
Haut                                                
Störungen der Haut   <1         2           1       
Erythematöser                                       
 Ausschlag           <1         1           <1      
--------------------------------------------------------
Muskelskelettsystem                                 
Myalgie              1          2           2       
Skelettschmerzen     0          1           0       
--------------------------------------------------------
Nieren und Harnwege                                 
Haematurie           1          2           <1      
Harnwegsinfektion    1          2           3       
Miktionshäufigkeit   1          1           2       
Harninkontinenz      <1         2           1       
Anormaler Urin       0          1           <1      
--------------------------------------------------------
Reproduktionssystem und Brust                       
Brustschmerzen       2          4           0       
Amenorrhö            1          2           2       
Menorrhagie          0          2           1       
Menstruations-                                      
 störungen           1          2           1       
Beschwerden der                                     
 Prostata            <1         2           0       
--------------------------------------------------------
Andere                                              
Abgeschlagenheit/                                   
 Fatigue             13         15          30      
Asthenie             1          6           3       
Rückenschmerzen      4          5           3       
Schmerzen im                                        
 Brustkorb           3          4           2       
Grippeähnliche                                      
 Symptome            2          3           4       
Schmerzen in den                                    
 Beinen              2          2           4       
Hitzegefühl                                         
 (Flushes)           1          2           1       
Allergien            1          2           3       
Ödeme                1          2           1       
Körpergeruch         0          1           0       
Rigor                0          1           <1      
Vermehrtes                                          
 Schwitzen           <1         1           <1

Kinder ab 2 Jahren
In placebokontrollierten Studien traten folgende unerwünschte Wirkungen mit einer Inzidenz von 5% oder höher auf und vergleichsweise häufiger bei den mit Topiramat behandelten Patienten als unter Placebo:

Systemorganklasse/             Placebo    Topiramat 
Unerwünschte Wirkung           (N= 101)   (N= 98)   
----------------------------------------------------
Infektionen                                         
Virale Infektion                3          7        
----------------------------------------------------
Blut- und Lymphsystem                               
Purpura                         4          8        
----------------------------------------------------
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen               
Gewichtsverlust                 1          9        
----------------------------------------------------
Psychische Störungen                                
Somnolenz                       16         26       
Anorexie                        15         24       
Nervosität                      7          14       
Persönlichkeitsstörung                              
 (Verhaltensstörungen)          9          11       
Konzentrationsstörungen         2          10       
Aggressives Verhalten           4          9        
Schlaflosigkeit                 7          8        
Gedächnisstörungen              0          5        
----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Gangstörung                     5          8        
Ataxie                          2          6        
Hyperkinesie                    4          5        
----------------------------------------------------
Atmungsorgane                                       
Pneumonie                       1          5        
----------------------------------------------------
Gastrointestinale Störungen                         
Übelkeit                        5          6        
Verstärkter Speichelfluss       4          6        
Verstopfung                     4          5        
----------------------------------------------------
Andere                                              
Müdigkeit                       5          16       
Verletzung                      13         14

Epilsepsie – Monotherapie
Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.

Erwachsene
In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet:

Stoffwechselstörungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme.

Störungen des Zentralnervensystems
Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%), Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (25%).

Kinder
In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.

Migräne
In klinischen Doppelblind-Studien kam es unter anderem zu folgenden, klinisch relevanten unerwünschten Ereignissen, die in 5% oder mehr der Fälle und häufiger bei Patienten unter Topiramat als bei Placebo-Patienten auftraten: Abgeschlagenheit/Fatigue, Parästhesien (50%), Schwindel, Hypästhesie, Sprach- und Sprechstörungen, Übelkeit, Durchfall, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Gewichtsabnahme, Anorexie, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen, Konzentrations-/Aufmerksamkeitsstörungen, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Gemütsschwankungen, Depression, Geschmacksveränderungen, Sehstörungen.
Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat –2,3%, –3,2% respektive –3,8%.

Laboruntersuchungen
In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter 3,5 mmol/l, bei 0,4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0,1% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Postmarketing und andere Erfahrungen
Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topiramat aufgetreten sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topiramat nach der Zulassung erhielten, weltweit gemeldet worden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen, die während der Postmarketing-Periode gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Es gelten folgende Häufigkeitsangaben: ≥10% (sehr häufig), ≥1%, <10% (häufig), ≥0,1%, <1% (gelegentlich), ≥0,01%, <0,1 (selten), <0,01% (sehr selten). Die Häufigkeitsangaben reflektieren die Häufigkeit spontaner Meldungen unerwünschter Wirkungen und unterscheiden sich somit von den präziseren Schätzungen, die durch klinische oder experimentelle Studien erhalten werden könnten.

Blut- und Lymphsystem
Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Thrombocytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Selten: Anorexie.
Sehr selten: Metabolische Azidose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), verminderter Appetit, Hyperammonämie (s. «Interaktionen»).

Psychiatrische Störungen
Selten: Depression (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Agitation, Schläfrigkeit.
Sehr selten: Schlaflosigkeit, Verwirrung, psychotische Störungen, Aggression, Halluzinationen, Suizidgedanken, -versuche, Suizide, (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), sprachliche Ausdrucksstörung.

Nervensystem
Selten: Parästhesien, Konvulsionen, Kopfschmerzen.
Sehr selten: Sprachstörungen, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Konvulsionen nach Behandlungsabbruch (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augen
Selten: Sehstörungen, verschwommenes Sehen.
Sehr selten: Myopie, Engwinkelglaukom (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Augenschmerzen, vorübergehende Blindheit.

Gefässstörungen
Vereinzelte Fälle von thromboembolischen Ereignissen wurden ebenfalls gemeldet. Eine kausale Beziehung mit der Anwendung von Topiramat konnte nicht belegt werden.

Gastrointestinale Störungen
Selten: Übelkeit.
Sehr selten: Diarrhö, Abdominalschmerzen, Erbrechen, akute Pankreatitis.

Leber
Es wurde über erhöhte Werte in Leberfunktionstests bei Patienten, die Topiramat alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln einnahmen, berichtet.
Vereinzelt wurden Fälle von Hepatitis und Leberversagen gemeldet; dies bei Patienten, die neben Topiramat noch mehrere andere Arzneimittel einnahmen.

Haut
Selten: Alopezie.
Sehr selten: Exanthem.
Vereinzelte Fälle bullöser Reaktionen der Haut und Schleimhaut wurden gemeldet (einschliesslich Erythema multiforma, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse). Die Mehrheit dieser Meldungen stammen von Patienten, welche andere, ebenfalls mit bullösen Haut- und Schleimhaut-Reaktionen assoziierte Arzneimittel einnahmen.

Nieren und Harnwege
Selten: Nephrolithiasis (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Renale tubuläre Azidose.

Allgemeine Störungen
Selten: Müdigkeit.
Sehr selten: Fieber, anormales Gefühl, Asthenie.

Untersuchungen
Selten: Gewichtsabnahme.
In seltenen Fällen trat unter Topiramat Oligohidrosis auf. Die meisten dieser Fälle traten bei Kindern auf.