Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01BD07
Wirkungsmechanismus
Der genaue Wirkungsmechanismus beim Menschen ist für Dronedaron nicht bekannt. Dronedaron hat antiarrhythmische Eigenschaften, die allen vier Vaughan-Williams-Klassen zuzuordnen sind; allerdings ist der jeweilige Anteil dieser Eigenschaften auf die klinische Wirkung unbekannt. Im Tiermodell verhindert Dronedaron Vorhofflimmern oder stellt den normalen Sinusrhythmus, abhängig vom verwendeten Modell, wieder her. Es verhindert in mehreren Tiermodellen ausserdem ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern. Diese Effekte beruhen höchstwahrscheinlich auf den elektrophysiologischen Eigenschaften, die allen vier Vaughan-Williams-Klassen zuzuordnen sind. Dronedaron ist ein Mehrkanalblocker, der den Kaliumstrom hemmt (inklusive IK(ACh), IKur, IKr und IKs) und das Aktionspotential des Herzens und die Refraktärzeit (Klasse III) verlängert. Es hemmt auch den Natrium- (Klasse I) und den Calciumstrom (Klasse IV). Dronedaron ist ein nicht-kompetitiver Antagonist adrenerger Aktivität (Klasse II).
Pharmakodynamik
In Tiermodellen reduziert Dronedaron die Herzfrequenz. Es verlängert die Wenckebach-Periodizität und AH-, PQ- und QT-Intervalle, ist aber ohne merklichen Effekt auf die QTc-, HV- und QRS-Intervalle oder verlängert diese nur wenig. Es verlängert die effektive Refraktärzeit (ERZ) des Atriums, des AV-Knotens und des Ventrikels, mit einer minimalen‚ Reverse-use-Dependency.
Dronedaron senkt den Blutdruck und die Myokardkontraktilität (dP/dt max) ohne Einfluss auf die linksventrikuläre Auswurffraktion und reduziert den myokardialen Sauerstoffverbrauch.
Dronedaron hat vasodilatatorische Eigenschaften, in koronaren Arterien mehr (durch die Aktivierung des NO-Stoffwechselweges) als in peripheren Arterien.
Dronedaron zeigt indirekte antiadrenerge Effekte. Es verringert die alpha-adrenerge Blutdruck-Reaktion auf Epinephrin und die Beta1- und Beta2-Antwort auf Isoproterenol.
Klinische Wirksamkeit
Verringerung des Risikos von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod
Die Wirksamkeit von Dronedaron bzgl. der Verringerung des Risikos von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache wurde an Patienten mit VHF oder VFL oder einer entsprechenden Vorgeschichte und zusätzlichen Risikofaktoren in der multizentrischen, multinationalen, doppelt verblindeten und randomisierten, placebokontrollierten ATHENA-Studie gezeigt.
Die Patienten mussten zumindest einen Risikofaktor (Alter, Hypertonie, Diabetes, vorheriger Schlaganfall, Durchmesser des linken Atriums ≥50 mm oder LVEF <0,40) sowie dokumentierte Belege von VHF/VFL und Sinusrhythmus während der letzten 6 Monate aufweisen. Patienten konnten sich im VHF/VFL oder nach spontaner oder medizinischer Konversion jeglicher Methode im Sinusrhythmus befinden.
4628 Patienten wurden randomisiert und wurden bis zu maximal 30 Monaten (Follow-up im Mittel: 22 Monate) entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (2301 Patienten) oder Placebo (2327 Patienten) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt. Letztere schloss Betablocker (71 %), ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (69 %), Digitalis (14 %), Calcium-Antagonisten (14 %), Statine (39 %), orale Antikoagulanzien (60 %), dauerhafte Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (5 %) und/oder Diuretika (54 %) ein.
Der primäre Endpunkt der Studie war die erste Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache.
Die sekundären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache, kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen.
Auch das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde evaluiert.
Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 97 Jahre und 42 % waren über 75 Jahre alt. 47 % der Patienten waren weiblich und sie waren in der Mehrzahl Kaukasier (89 %).
Ein Grossteil wies eine Hypertonie (86 %) und eine strukturelle Herzerkrankung (60 %) auf (dies schliesst die koronare Herzkrankheit: 30 %, kongestive Herzinsuffizienz: 30 %, linksventrikuläre Dysfunktion mit LVEF < 45 %: 12 % ein). 25 % hatten bei Studieneinschluss Vorhofflimmern.
Dronedaron verringerte das Auftreten von Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache um 24,2 % im Vergleich zu Placebo (p = 2 x 10-8).
Abbildung 1 stellt die Kurven zur kumulierten Inzidenz dar. Die Kurven trennen sich früh und verlaufen auch während der 30-monatigen Follow-up-Zeit weiter divergierend.
Abbildung 1 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier, von der Randomisierung bis zur ersten Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache

Die Abnahme nötiger Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache war in allen Untergruppen übereinstimmend, unabhängig von den Charakteristika der Patienten zu Beginn der Untersuchung oder der Medikation (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten; Betablocker, Digitalis, Statine, Calcium-Antagonisten, Diuretika) (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2 – Schätzer für das relative Risiko (Dronedaron 400 mg zweimal täglich gegenüber Placebo) für die erste Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Tod jeglicher Ursache bezogen auf ausgewählte Basischarakteristika mit 95 % Konfidenzintervall (KI)

a Bestimmt mit dem Cox-Regressionsmodell.
b P-Werte zum Test auf Interaktion zwischen Basischarakteristika und Behandlung, basierend auf dem Cox-Regressionsmodell.
c Calcium-Antagonisten mit Herzfrequenz senkendem Effekt, beschränkt auf Diltiazem, Verapamil und Bepridil.
Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Häufigkeit kardiovaskulärer Hospitalisierung mit einer Risikoreduzierung von 25,5 % (p = 9 x 10-9) erzielt.
Zwar steht die Senkung der Hospitalisierungen wegen VHF im Vordergrund; Dronedaron senkt aber mit 14,5 % auch signifikant im Vergleich zu Placebo (p = 0,0162) das Risiko erstmaliger kardiovaskulär bedingter, aber nicht VHF/VFL-bedingter Hospitalisierung.
Die Dronedaron-Gruppe zeigte ausserdem eine niedrigere Hospitalisierungsrate wegen Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz [3,4 % gegenüber 4,0 % (Placebo)], Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris [2,1 % gegenüber 2,6 % (Placebo)] sowie einer TIA oder eines Schlaganfalls [1,2 % gegenüber 1,5 % (Placebo)].
Die Hospitalisierungsraten wegen ausgeprägter Blutung [0,9 % gegenüber 1 % (Placebo)], Synkope [0,9 % gegenüber 1 % (Placebo)] oder ventrikulärer Arrhythmie (einschliesslich Extrasystolen, Tachykardie, Flimmern und anderer ventrikulärer Arrhythmien) [0,4 % gegenüber 0,3 % (Placebo)] waren in beiden Gruppen ähnlich.
Ausserdem lag die gesamte Hospitalisierungsdauer unter Dronedaron unter der Dauer bei Gabe von Placebo [9995 Behandlungstage gegenüber 13 986 (Placebo)]; vor allem die intensivmedizinischen/kardiologischen Behandlungstage wegen kardiovaskulärer Probleme wurden deutlich reduziert (47 %).
In der Dronedaron-Gruppe 400 mg zweimal täglich traten weniger Todesfälle auf [n = 116 gegenüber 139 (Placebo), was einer Risikosenkung von 15,6 %, p = 0,176 entspricht]. Das Risiko, an kardiovaskulärer Ursache zu versterben, wurde um 30,2 % gesenkt [p = 0,025; 2,8 % gegenüber 4,0 % (Placebo)]. Hauptursache dieser Beobachtung war das um 59,5 % gesenkte Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben [p = 0,0031; 0,6 % gegenüber 1,5 % (Placebo)], sowie das um 38,3 % gesenkte Risiko, im Rahmen eines Schlaganfalls zu versterben [p = 0,2021; 0,5 % gegenüber 0,8 % (Placebo)].
Die Verläufe der kumulierten Inzidenz nach Kaplan-Meier (siehe Abbildungen 3 und 4) beziehen sich auf den Zeitraum von der Randomisierung bis zum kardiovaskulär bedingten Tod und sprechen für einen frühzeitigen und anhaltenden Effekt des Dronedarons auf die Mortalität.
Abbildung 3 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier; von der Randomisierung bis zum Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursache während der Studie

Abbildung 4 – Kumulative Inzidenz nach Kaplan-Meier der Fälle von plötzlichem Herztod während der Studie

Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus
In EURIDIS und ADONIS wurden insgesamt 1237 Patienten mit einer vorherigen VHF- oder VFL-Episode für eine ambulante Behandlung randomisiert und entweder mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich (n = 828) oder Placebo (n = 409) zusätzlich zur konventionellen Therapie behandelt (einschliesslich oraler Antikoagulanzien, Betablockern, ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmern, Diuretika, Statinen, Digitalis und Calcium-Antagonisten). Die Patienten hatten mindestens eine durch EKG nachgewiesene VHF- oder VFL-Episode während der letzten 3 Monate, waren seit mindestens einer Stunde im Sinusrhythmus und wurden während 12 Monaten beobachtet.
Das Alter der Patienten lag zwischen 20 und 88 Jahren, mit einer Mehrzahl an Kaukasiern (97 %) und männlichen Patienten (69 %). Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Hypertonie (56,8 %) und strukturelle Herzerkrankungen (41,5 %) einschliesslich koronarer Herzerkrankung (21,8 %).
Sowohl in den gepoolten Daten aus EURIDIS und ADONIS als auch in den einzelnen Studien selbst verzögerte Dronedaron durchgängig die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von VHF/VFL (primärer Endpunkt). Im Vergleich zu Placebo senkte Dronedaron das Risiko des ersten Wiederauftretens von VHF/VFL während der 12-monatigen Studiendauer um 25,5 % (p = 0,00007). Die durchschnittliche Zeit (Median) von der Randomisierung bis zum ersten Wiederauftreten von VHF oder VFL war 116 Tage, d.h. 2,2-fach länger als in der Placebo-Gruppe (53 Tage). Die Mehrzahl (60 %) der ersten Rückfälle waren klinisch symptomatisch. Unter Dronedaron verlängerte sich in beiden Studien ebenfalls der Zeitraum bis zum ersten symptomatischen Wiederauftreten von VHF oder VFL (p = 0,0003). Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich lag der Anteil an Patienten, bei denen nach einem Jahr noch kein symptomatisches Wiederauftreten von VHF oder VFL zu verzeichnen war, bei 62,3 %.
Bei DAFNE wurde vor der Kardioversion mit Dronedaron begonnen; das Wiederauftreten von VHF, welches durch transtelefonisches elektrokardiographisches 12-Kanal-Monitoring (TTEM) diagnostiziert wurde, lag für Dronedaron 400 mg zweimal täglich bei 60 Tagen gegenüber 5 Tagen in der Placebo-Gruppe. Dronedaron 400 mg zweimal täglich senkte das Risiko für das erste Wiederauftreten von VHF während der 6-monatigen Studienzeit im Vergleich zu den Ergebnissen unter Placebo um 55 % (p = 0,001).
Andromeda-Studie
Patienten, die kurz zuvor wegen symptomatischer Herzinsuffizienz und schwerer, systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion (Motilitätsindex der Wand ≤1,2) hospitalisiert worden waren, wurden randomisiert und erhielten entweder Multaq 400 mg zweimal täglich oder ein adäquates Placebo; primärer Studienendpunkt waren Tod jeglicher Ursache und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Nach Rekrutierung von 627 der zunächst 1000 vorgesehenen Patienten (310 in der Dronedaron- bzw. 317 in der Placebo-Gruppe) und einem mittleren Follow-up (Median) von 63 Tagen wurde die Studie wegen der höheren Mortalitätsrate in der Dronedaron-Gruppe abgebrochen.
25 Patienten der Dronedaron-Gruppe (8,1 %) verstarben; in der Placebo-Gruppe waren es 12 (3,8 %), (RR 2,13; KI 95 %: 1,07 bis 4,25; p = 0,027). Hauptsächliche Todesursache war die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz. Ausserdem wurden in der Dronedaron-Gruppe auch mehr Hospitalisierungen aus kardiovaskulären Gründen nötig (71 gegenüber 51 unter Placebo) (siehe «Kontraindikationen»).
Die Patientenpopulationen, die für die ANDROMEDA- und ATHENA-Studien rekrutiert wurden, waren signifikant unterschiedlich. Patienten der ANDROMEDA-Studie litten unter relativ schwerer Herzinsuffizienz und waren schon wegen Verschlechterung der Symptome ihrer Herzinsuffizienz, vor allem wegen Dyspnoe, hospitalisiert oder fachärztlich vorgestellt worden. Ihr klinischer Zustand hatte sich evtl. zum Zeitpunkt ihres Einschlusses in die Studie gebessert; im Weiteren waren sie aber durch den Verlauf ihrer Dekompensation charakterisiert. Patienten der ANDROMEDA-Studie waren hauptsächlich in den Stadien NYHA II (40 %) und III (57 %); nur 38 % wiesen in der Vorgeschichte ein Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (VHF/VFL) auf (25 % hatten VHF zum Zeitpunkt der Randomisierung). Auf der anderen Seite hatten in der ATHENA-Studie 71 % der Patienten keine Herzinsuffizienz, 25 % der Teilnehmer waren dem NYHA-Stadium I oder II zuzuordnen und nur 4 % dem Stadium NYHA III. Hier hatten alle Patienten VHF/VFL in der Anamnese.
Patienten mit permanentem Vorhofflimmern
Die PALLAS-Studie war eine randomisierte placebokontrollierte Studie zur Untersuchung des klinischen Nutzens von Dronedaron (400 mg zweimal täglich) zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit permanentem VHF und kardiovaskulären Risikofaktoren (ca. 68 % der Patienten zeigten eine Herzinsuffizienz, 41 % eine koronare Herzkrankheit, 28 % einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte, 21 % eine linksventrikuläre systolische Ejektionsfraktion von ≤40 % und 18 % der Patienten im Alter von ≥75 Jahren litten an Diabetes und Hypertonie). Die Studie musste nach der Randomisierung von 3236 Patienten aufgrund eines signifikant erhöhten Auftretens von Herzinsuffizienz (HR 2,16: 1,57 – 2,98), Schlaganfall (HR 2,32: 1,11 – 4,88) und kardiovaskulär bedingtem Tod (HR 2,11: 1,00 – 4,49) in der Dronedaron-Gruppe vorzeitig abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen» sowie «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).