Interaktionen

Dronedaron wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»); es ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Somit haben Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren; umgekehrt kann Dronedaron mit Arzneimitteln interagieren, die Substrate von CYP3A4 und CYP2D6 sind. Ausserdem kann Dronedaron den Transport durch P-Glykoprotein (P-gp) hemmen. Dronedaron und/oder seine Metaboliten haben in vitro das Potenzial, auch OAT (organische Anionen-Transporter), OATP (organische anionentransportierende Polypeptide) und OCT (organische Kationen-Transporter) zu hemmen.
Dronedaron hat kein signifikantes Potential, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 und CYP2B6 zu hemmen.
Eine mögliche pharmakodynamische Interaktion kann auch mit Betablockern, Calcium-Antagonisten und Digitalis erwartet werden.
Im Rahmen klinischer Studien haben mit Dronedaron behandelte Patienten gleichzeitig verschiedene Arzneimittel, wie Betablocker, Digitalis, Calcium-Antagonisten (auch solche mit bradykardisierender Wirkung), Statine und orale Antikoagulantien erhalten.
Torsades de Pointes induzierende Arzneimittel
Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, bestimmte orale Makrolid-Antibiotika, Terfenadin sowie Klasse-I- und -III-Antiarrhythmika sind aufgrund des potenziellen Risikos, Arrhythmien hervorzurufen, kontraindiziert.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Multaq
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die wiederholte Gabe von täglich 200 mg Ketoconazol ergab eine 17-fache Zunahme der Exposition gegenüber Dronedaron. Somit ist die gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol sowie mit anderen CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin oder Ciclosporin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Moderate/schwache CYP3A4-Inhibitoren: Calcium-Antagonisten
Calcium-Antagonisten sind Substrate und/oder schwache Inhibitoren von CYP3A4. Diejenigen, die herzfrequenzsenkende Eigenschaften haben, können ausserdem auf pharmakodynamischer Ebene mit Multaq interagieren.
Die wiederholte Gabe von Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg einmal täglich) und Nifedipin (20 mg zweimal täglich) resultierte in einer Zunahme der Dronedaron-Exposition um den Faktor 1,7, 1,4 und 1,2. Die Exposition gegenüber Calcium-Antagonisten wird ebenfalls durch Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöht (Verapamil um das 1,4-Fache und Nisoldipin um das 1,5-Fache). Bezüglich der gleichzeitigen Verabreichung von Dronedaron und Calcium-Antagonisten mit herzfrequenzsenkender Eigenschaft ergab sich in klinischen Studien kein Anhalt für ein erhöhtes Sicherheitsrisiko.
Aufgrund pharmakokinetischer und möglicher pharmakodynamischer Interaktionen sollten im Allgemeinen Calcium-Antagonisten mit hemmendem Effekt auf den Sinus- und AV-Knoten, wie z.B. Verapamil und Diltiazem, nur mit Vorsicht zusammen mit Dronedaron angewendet werden.
Erythromycin
Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren erhöhen möglicherweise auch die Dronedaron-Exposition. Erythromycin, ein orales Makrolid, kann Torsades de Pointes auslösen und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die wiederholte Gabe von Erythromycin (500 mg dreimal täglich während einer Dauer von 10 Tagen) hat die Dronedaron-Exposition um den Faktor 3,8 im Verhältnis zu einem ausgeglichenen Spiegel erhöht.
CYP3A4-Induktoren
Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkte die Dronedaron-Exposition um 80 % ohne grosse Veränderung der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und anderer potenter CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut nicht empfohlen, da sie die Exposition gegenüber Dronedaron senken.
Auswirkungen von Multaq auf andere Arzneimittel
Interaktionen mit Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden
·Statine als Substrate für CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein
Dronedaron kann die Exposition gegenüber Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder P-Gp Substrate sind, erhöhen. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Simvastatin- und Simvastatinsäure-Exposition um den Faktor 4 bzw. 2. Es ist anzunehmen, dass Dronedaron die Exposition gegenüber Lovastatin, Atorvastatin und Pravastatin im vergleichbaren Rahmen wie die Simvastatinsäure erhöht. Es hat sich eine schwache Interaktion zwischen Dronedaron und Atorvastatin (Faktor 1,7) gezeigt. Klinische Studien, in denen Dronedaron zusammen mit Statinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden, gegeben wurde, ergaben keinen Hinweis auf Sicherheitsbedenken.
Es hat sich eine schwache Interaktion zwischen Dronedaron und den vom OATP transportierten Statinen wie z.B. Rosuvastatin (Faktor 1,4) gezeigt.
Wegen der zahlreichen Interaktionsmöglichkeiten mit Statinen (CYP und Transporter) und da hohe Statindosen das Risiko einer Myopathie erhöhen, sollte die gleichzeitige Therapie mit Statinen mit Vorsicht durchgeführt werden.
Niedrigere Anfangsdosen und Erhaltungsdosen der Statine sollten entsprechend den Empfehlungen der Fachinformation für die Statine erwogen und die Patienten bezüglich klinischer Zeichen muskulärer Toxizität überwacht werden.
·Calcium-Antagonisten
Die Interaktion von Dronedaron mit Calcium-Antagonisten wurde weiter oben beschrieben.
·Sirolimus, Tacrolimus
Dronedaron kann die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus erhöhen. Eine Überwachung ihrer Plasmakonzentrationen und eine angemessene Dosisanpassung werden für den Fall einer gleichzeitigen Anwendung von Dronedaron empfohlen.
·Orale Kontrazeptiva
Es wurde keine Abnahme von Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei gesunden Probanden beobachtet, die gleichzeitig Dronedaron (800 mg zweimal täglich) und orale Kontrazeptiva erhalten hatten.
Interaktionen mit Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden: Betablocker, Antidepressiva
·Betablocker
Dronedaron kann die Exposition gegenüber Betablockern erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden. Ausserdem haben aus pharmakodynamischer Sicht Betablocker das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. Dronedaron, 800 mg täglich, erhöhte die Exposition gegenüber Metoprolol um das 1,6-Fache und gegenüber Propranolol um das 1,3-Fache (d.h. deutlich geringer als der 6-fache Unterschied, der zwischen langsamen und schnellen CYP2D6-Metabolisierern gefunden wurde). In klinischen Studien wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet, wenn Dronedaron in Kombination mit Betablockern gegeben wurde.
Aufgrund der pharmakokinetischen und der möglichen pharmakodynamischen Interaktion sollten Betablocker mit Vorsicht zusammen mit Dronedaron angewendet werden.
·Antidepressiva
Da Dronedaron ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 beim Menschen ist, ist von einem begrenzten Einfluss auf Antidepressiva, die von CYP2D6 metabolisiert werden, auszugehen.
Interaktionen mit P-gp-Substraten
·Digoxin
Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die Digoxin-Exposition um den Faktor 2,5 durch Inhibition des P-gp-Transporters. Ausserdem hat Digitalis aus pharmakodynamischer Sicht das Potenzial, mit Dronedaron zu interagieren. In klinischen Studien wurden bei gemeinsamer Gabe von Dronedaron und Digitalis erhöhte Spiegel von Digitalis und/oder gastrointestinale Störungen beobachtet.
Aufgrund der pharmakokinetischen und der möglichen pharmakodynamischen Interaktion sollte die gemeinsame Gabe von Digoxin und Dronedaron nur mit Vorsicht erfolgen. Die Digoxin-Konzentration im Plasma sollte, vor allem in der ersten Woche der Komedikation, engmaschig überwacht werden. Des Weiteren werden klinische sowie EKG-Kontrollen empfohlen, und bei Bedarf eine Anpassung der Digoxin-Dosis.
·Dabigatran
Dronedaron kann die Dabigatran-Exposition durch Hemmung von P-gp erhöhen. Daher wird empfohlen, bei gleichzeitiger Verabreichung eine Abschätzung der Risiken für thromboembolische Ereignisse und Blutungen vorzunehmen. Eine Dosisreduktion gemäss den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation sollte in Betracht gezogen werden. Die Dabigatran-Exposition 150 mg einmal täglich ist bei gleichzeitiger Gabe mit Dronedaron (400 mg zweimal täglich) um das 1,7- bis 2-Fache erhöht. Eine retrospektive Kohortenstudie in den Vereinigten Staaten (USA) ergab, dass die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran und Dronedaron bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nv-VHF) im Vergleich zur Anwendung von Dabigatran allein nicht zu einem erhöhten Risiko für Blutungen mit stationärer Behandlungspflicht führte. Bei den gleichzeitig mit Dabigatran und Dronedaron behandelten Patienten wurde ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran wird nicht empfohlen.
·Andere P-gp-Substrate
Da Dronedaron P-gp inhibiert, kann es zu Interaktionen mit Doxorubicin, Fexofenadin und Talinolol kommen.
Interaktion mit CYP3A4- und P-gp-Substraten
Dronedaron kann durch Hemmung von P-gp oder CYP3A4 die Exposition gegenüber Faktor-Xa-Inhibitoren erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung eine Abschätzung der Risiken für thromboembolische Ereignisse und Blutungen erforderlich. Eine Dosisreduktion gemäss den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation sollte in Betracht gezogen werden.
·Faktor-Xa-Inhibitoren:
Rivaroxaban
Dronedaron kann die Rivaroxaban-Exposition erhöhen, daher kann eine gleichzeitige Anwendung das Blutungsrisiko erhöhen.
Apixaban
Dronedaron kann die Apixaban-Exposition erhöhen. Dennoch ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Wirkstoffen, die keine starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp sind, wie Dronedaron, gemäss der Fachinformation keine Dosisanpassung erforderlich.
Edoxaban
Die gleichzeitige Verabreichung von Dronedaron 400 mg zweimal täglich über 7 Tage mit einer Einzeldosis Edoxaban 60 mg an Tag 5 führte zu einer Erhöhung der AUC um 85 % und der Cmax um 46 %. Die Edoxaban-Dosis muss gemäss den Empfehlungen der Fachinformation von Edoxaban reduziert werden.
Interaktion mit Warfarin und Losartan (CYP2C9-Substrate)
·Warfarin und andere Vitamin-K-Antagonisten
Es werden Kontrollen des INR-Werts empfohlen, insbesondere in den ersten 1–2 Wochen zu Beginn der Behandlung mit Dronedaron.
In der ATHENA-Studie hat sich im Vergleich zur Placebo-Gruppe bei einer höheren Anzahl der mit einem oral verabreichten Antikoagulans behandelten Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung (≥5) des INR-Werts gezeigt, im Allgemeinen 1 Woche nach Beginn der Einnahme von Dronedaron. Dennoch wurde kein übermässiges Blutungsrisiko in der Dronedaron-Gruppe beobachtet. In einer Interaktionsstudie hat Dronedaron (600 mg zweimal täglich) den S-Warfarin-Wert um den Faktor 1,2 erhöht, ohne das R-Warfarin zu verändern. Dabei war die International Normalized Ratio (INR) lediglich um den Faktor 1,07 erhöht.
In spontanen Meldungen im Rahmen der Pharmakovigilanz wurden Fälle von erhöhten INR-Werten mit oder ohne hämorrhagisches Ereignis bei Patienten unter oralen Vitamin-K-Antagonisten, die mit der Einnahme von Dronedaron begonnen hatten, gemeldet.
·Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA)
Es wurde keine Interaktion zwischen Dronedaron und Losartan beobachtet und ist auch bei anderen AIIRA kaum zu erwarten.
Interaktionen mit Theophyllin (CYP1A2-Substrat)
Dronedaron 400 mg zweimal täglich erhöhte nicht die Theophyllin-Exposition im Steady-State.
Interaktionen mit Metformin (OCT1- und OCT2-Substrat)
Dronedaron hat aus klinischer Sicht keinen dauerhaften Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin. Der Einfluss von Metformin auf die Pharmakokinetik von Dronedaron wurde nicht untersucht, da keinerlei Interaktion zu erwarten ist.
Interaktionen mit Omeprazol (CYP2C19-Substrat)
Zwischen Dronedaron und Omeprazol, einem Substrat von CYP2C19, wurden keinerlei Interaktionen beobachtet.
Interaktionen mit Clopidogrel
Zwischen Dronedaron und Clopidogrel wurden keinerlei Interaktionen beobachtet.
Weitere Informationen
Die Gabe von Pantoprazol (40 mg einmal täglich), ein Arzneimittel, das den pH-Wert im Magen ohne Effekt auf Cytochrom P450 erhöht, hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dronedaron.
Grapefruitsaft (CYP3A4-Inhibitor)
Wiederholte Gabe von 300 ml Grapefruitsaft dreimal täglich ergab eine 3-fache Steigerung der Dronedaron-Exposition. Somit sollten Patienten angehalten werden, während der Einnahme von Dronedaron Grapefruitsaftgetränke zu vermeiden.