Pharmakokinetik

Absorption
Dronedaron wird, mit der Mahlzeit eingenommen, gut resorbiert (mindestens 70 %). Aufgrund des First-Pass-Effekts beträgt jedoch die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron 15 % (zusammen mit Mahlzeiten eingenommen). Mit der Mahlzeit eingenommen steigt die Bioverfügbarkeit um einen durchschnittlichen Faktor von 2 bis 4. Nach oraler Gabe mit der Mahlzeit wird die höchste Plasmakonzentration von Dronedaron und seinem zirkulierenden, aktiven Hauptmetaboliten (N-Debutyl-Metabolit) innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Gabe von 400 mg, zweimal täglich, wird der Steady-State innerhalb von 4 bis 8 Tagen Behandlungsdauer erreicht und das mittlere Akkumulationsverhältnis von Dronedaron reicht von 2,6 bis 4,5. Der Mittelwert Cmax von Dronedaron beträgt im Steady-State 84–147 ng/ml und die Exposition gegenüber dem N-Debutyl-Hauptmetaboliten ist vergleichbar mit jener gegenüber der Ausgangsverbindung. Die Pharmakokinetik von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten weicht leicht von der Dosisproportionalität ab: Eine Verdopplung der Dosierung ergibt ungefähr eine 2,5- bis 3,0-fache Steigerung hinsichtlich Cmax und AUC.
Distribution
Die In-vitro Plasmaproteinbindung von Dronedaron und seines N-Debutyl-Metaboliten beträgt >98 % und kann nicht gesättigt werden. Beide Verbindungen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser Gabe (i.v.) reicht das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) von 1200 bis 1400 l.
Metabolismus
Dronedaron wird umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4 (siehe «Interaktionen»). Der Hauptstoffwechselweg schliesst eine N-Debutylierung ein, um den hauptsächlichen zirkulierenden, aktiven Metaboliten zu bilden, gefolgt von Oxidation, oxidativer Desaminierung, wobei sich der inaktive Propionsäure-Metabolit bildet, gefolgt von Oxidation und direkter Oxidation. Monoaminoxidasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Dronedaron-Metaboliten bei. Der N-Debutyl-Metabolit ist pharmakodynamisch aktiv, ist aber um das 3- bis 10-Fache geringer wirksam als Dronedaron.
Elimination
Nach oraler Gabe werden ungefähr 6% der markierten Dosis über den Urin hauptsächlich als Metabolite ausgeschieden (es wird keine unveränderte Verbindung über den Urin ausgeschieden) und 84 % werden hauptsächlich als Metabolite über die Fäzes ausgeschieden. Nach i.v.-Gabe variiert die Plasmaclearance von Dronedaron von 130 bis 150 l/h. Die terminale Eliminierungshalbwertszeit von Dronedaron liegt bei 25–30 Stunden und die seines N-Debutyl-Metaboliten bei ungefähr 20–25 Stunden. Bei Patienten sind Dronedaron und sein Metabolit innerhalb von 2 Wochen nach der Beendigung einer Behandlung mit zweimal täglich 400 mg komplett aus dem Plasma eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Dronedaron bei Patienten mit VHF stimmt mit der bei gesunden Probanden überein. Alter, Geschlecht, Gewicht, gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind Faktoren, die die Exposition gegenüber Dronedaron beeinflussen, dies jedoch nur in begrenztem Masse (weniger als Faktor 2).
Geschlecht
Bei weiblichen Patienten ist die Exposition gegenüber Dronedaron im Mittel 30 % höher als bei männlichen Patienten.
Ältere Patienten
Von der Gesamtzahl aller Patienten in den klinischen Studien mit Dronedaron waren 73 % 65 Jahre oder älter und 34 % waren 75 Jahre oder älter. Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, zeigten eine 23 % höhere Dronedaron-Exposition als Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Gesamt-Dronedaron und nichtgebundenem Dronedaron um das 1,3 bzw. 2-Fache erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten ist allerdings um den Faktor 1,6 bis 1,9 erniedrigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Der Einfluss einer stark eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Dronedaron wurde nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
Eingeschränkte Nierenfunktion
An den klinischen Studien nahmen auch Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion teil. Da Dronedaron nur in sehr geringem Masse renal ausgeschieden wird, konnten bei diesen Patienten keine pharmakokinetischen Veränderungen festgestellt werden, auch nicht bei solchen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).