Pharmakokinetik

Absorption
Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin Retardtabletten, ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Fluvastatin Retardtabletten ca. 3 Stunden, tmax von Fluvastatin Kapseln ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Fluvastatin Kapsel zu 20 bzw. 40 mg wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Kapseln zu 20 mg bzw. 40 mg, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Fluvastatin à 40 mg, 2x täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
AUC und Cmax sind nach Einnahme von Fluvastatin Retardtabletten im Vergleich zu Fluvastatin Kapseln (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin Retardtabletten (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Fluvastatin Kapseln (2 Kapseln à 40 mg).
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als 98% an Proteine gebunden, und dies wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.
Metabolismus
Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im wesentlichen die aktive Substanz und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.
Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege deswegen reagiert der Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.
Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s. «Interaktionen»).
Da das CYP3A4-Enzym eine geringe Bedeutung spielt beim Fluvastatin-Metabolismus, sollten CYP3A4-Hemmer den Fluvastatin-Metabolismus insgesamt nicht beeinflussen.
Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50>100 μM).
Elimination
Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1.8 ± 0.8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2.3±0.9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Da Fluvastatin überwiegend über die Galle ausgeschieden wird und einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus unterliegt, ist nicht auszuschliessen, dass die Substanz bei Patienten mit Leberinsuffizienz kumulieren kann (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind normalerweise vom Alter und vom Geschlecht unabhängig. Trotzdem wurde bei Frauen und älteren Leuten ein Trend zu verstärktem Ansprechen beobachtet.