ZusammensetzungWirkstoffe
Perindopril Arginin, Klasse: Dipeptidderivat.
Indapamid.
Hilfsstoffe
Kern: Lactose-Monohydrat 142.66 mg, Magnesiumstearat (E470B), Maltodextrin, hydrophobe kolloidale Kieselsäure (E551), Natrium Carboxymethylstärke (Typ A). Enthält maximal 0.2268 mg Natrium pro Filmtablette.
Tablettenfilm: Glycerol (E422), Hypromellose (E464), Makrogol 6000, Magnesiumstearat (E470B), Titandioxid (E171).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenCoversum N Combi 10/2.5 mg ist indiziert für die Behandlung der arteriellen Hypertonie, als Substitution bei Patienten, die bereits mit Perindopril und Indapamid gleichzeitig in denselben Dosierungen kontrolliert werden.
Dosierung/AnwendungPeroral.
Eine Tablette Coversum N Combi 10/2.5 mg pro Tag auf einmal eingenommen, vorzugsweise morgens vor dem Frühstück, bei Patienten, die bereits mit Perindopril Arginin 10 mg (entsprechend Perindopril Tertiärbutylamin 8 mg) und Indapamid 2.5 mg behandelt sind.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung kontraindiziert.
Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung nötig.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) ist die Behandlung kontraindiziert.
Die übliche medizinische Nachsorge beinhaltet häufige Kreatinin- und Kaliumkontrollen.
Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei älteren Patienten muss der Wert des Plasmakreatinins in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Ältere Patienten können von einer Behandlung profitieren, wenn ihre Nierenfunktion normal und ihr arterieller Blutdruck gut eingestellt sind.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Coversum N Combi 10/2.5 wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen. Coversum N Combi 10/2.5 mg soll bei Kindern und Jugendlichen nicht eingesetzt werden.
KontraindikationenFür Perindopril:
·Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder allen anderen ACE-Hemmern.
·Angioödem (Quincke Ödem in der Anamnese) in Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Hereditäres oder idiopathisches Angioödem.
·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Medikaments bei Patienten, die an Diabetes oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
·Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – darunter Coversum N Combi 10/2.5 – und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
·Extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt (siehe «Interaktionen»).
·Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer funktionellen Einzelniere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für Indapamid:
·Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder allen anderen Sulfonamiden,
·hepatische Enzephalopathie,
·schwere Leberinsuffizienz,
·Hypokaliämie.
Für Coversum N Combi 10/2.5 mg:
·Überempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe, aufgeführt unter „Zusammensetzung“,
·schwere oder mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.).
Da keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen vorliegen soll Coversum N Combi 10/2.5 mg nicht eingesetzt werden bei:
·dialysierten Patienten,
·Patienten mit nicht behandelter dekompensierter Herzinsuffizienz.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAlle im Folgenden erwähnten, auf die einzelnen Wirkstoffe bezogenen Warnhinweise gelten auch für die Fixkombination Coversum N Combi 10/2.5 mg.
Spezielle Warnhinweise
Für Perindopril und Indapamid:
Lithium:
Die Verwendung von Lithium zusammen mit Perindopril und Indapamid ist im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Für Perindopril:
Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, ist über Fälle von Neutropenien/Agranulozytosen, Thrombozytopenien und Anämien berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und keinem anderen Risikofaktor wird eine Neutropenie selten beobachtet. Perindopril muss mit extremer Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Kollagenosen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei einer vorbestehenden eingeschränkten Nierenfunktion. Gewisse dieser Patienten haben schwere Infektionen entwickelt, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie angesprochen haben. Wenn Perindopril bei solchen Patienten eingesetzt werden muss, soll die Leukozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Zudem sollen die Patienten informiert werden, jedes Anzeichen einer Infektion (z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden.
Überempfindlichkeit, Angioödem
Ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde nur selten unter einer Therapie mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, beobachtet. Es kann zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum vollständigen Abklingen des Ödems beobachtet werden. Wenn das Ödem auf das Gesicht und die Lippen beschränkt ist, bildet sich die Erscheinung im Allgemeinen ohne Behandlung zurück, obwohl sich Antihistaminika zur Symptomlinderung als nützlich erwiesen haben.
In Verbindung mit einem Kehlkopfödem kann das Angioödem lebensbedrohlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr einer Obstruktion der Atemwege besteht, muss sofort eine geeignete Massnahme ergriffen werden, wie z.B. die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1/1000 (0.3 ml bis 0.5 ml) und/oder Massnahmen zur Befreiung der Atemwege.Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, wird häufiger über Angioödeme berichtet als bei anderen Patienten.
Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht in Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, besteht bei der Anwendung von ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
Ein intestinales Angioödem wurde nur selten unter der Therapie mit ACE-Hemmern beobachtet. Diese Patienten berichteten über Abdominalschmerzen (mit oder ohne Nausea oder Erbrechen); in einigen Fällen ohne vorgängiges Angioödem des Gesichtes und bei normalen C1-Esterase Spiegeln. Die Diagnose des Angioödems wurde durch ein CT des Abdomens, Ultraschall, oder während einer Operation gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und Abdominalschmerzen berichten, muss ein intestinales Angioödem Teil der Differentialdiagnose sein.
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Neprilysin-Hemmern (neutrale Endopeptidase, NEP) (z.B. Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) führen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten, wenn bei einem Patienten, der bereits einen ACE-Hemmer einnimmt, eine Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) eingeleitet wird. ACE-Hemmer – darunter Coversum N Combi 10/2.5 – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
Eine Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan eingeleitet werden.
Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Coversum N Combi 10/2.5-Therapie eingeleitet werden. (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung
Vereinzelte Fälle von lebensbedrohlichen, langanhaltenden anaphylaktischen Reaktionen sind bei Patienten, die während einer Desensibilisierung mit Insektengift (Bienen, Wespen) mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, beobachtet worden. ACE-Hemmer müssen mit Vorsicht bei allergischen Patienten eingesetzt werden, die für eine Desensibilisierung behandelt werden, und dürfen bei Patienten, die eine Gift-Immuntherapie erhalten sollen, verwendet werden. Allerdings können diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor der Desensibilisierung abgesetzt wird bei Patienten, die sowohl eine Therapie mit einem ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierung benötigen.
Anaphylaktische Reaktionen während einer LDL-Apherese
Selten zeigten Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, bei einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat möglicherweise lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vor jeder Apherese vermieden werden.
Hämodialysierte Patienten
Bei Dialysepatienten, die mit «High-Flux»-Membranen (z.B. AN 69®) dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten sollte entweder ein anderer Membrantyp oder ein Antihypertensivum einer anderen Klasse eingesetzt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Während der Schwangerschaft soll eine Behandlung mit Perindopril nicht initiiert werden. Sofern die Fortsetzung der Behandlung mit Perindopril nicht unbedingt notwendig ist, sollen Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, mit alternativen Antihypertonika behandelt werden, deren Sicherheitsprofil bekannt und deren Verwendung während der Schwangerschaft zugelassen ist. Falls eine Schwangerschaft bestätigt ist, muss Perindopril sofort abgesetzt und, wenn nötig, eine alternative Therapie eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die Verwendung von Perindopril während der Stillzeit ist nicht empfohlen.
Für Indapamid:
Hepatische Enzephalopathie
Im Falle eines Leberschadens und insbesondere bei Elektrolyt-Ungleichgewicht, können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie auslösen, die zum hepatischen Koma führen kann. In diesem Fall muss die Diuretika-Gabe unverzüglich abgebrochen werden.
Photosensibilität
Mit Thiaziddiuretika oder damit verwandten Arzneimitteln ist über Fälle von Photosensibilität berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, soll die Behandlung unterbrochen werden. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums als notwendig erachtet wird, sollen die exponierten Zonen vor Sonne und künstlichen UVA-Strahlen geschützt werden.
Vorsichtsmassnahmen
Für Perindopril und Indapamid:
Niereninsuffizienz
Bei schwerer oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/Min.) ist die Behandlung kontraindiziert.
Bei Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste Nierenläsion, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Behandlung abgesetzt und eventuell mit reduzierter Dosierung oder nur mit einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmässige Bestimmung der Kalium- und Kreatininwerte, zunächst 14 Tage nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Eine Niereninsuffizienz wurde hauptsächlich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bei einer unterschwellig bestehenden Niereninsuffizienz berichtet, insbesondere bei Nierenarterienstenose.
Dieses Medikament ist nicht empfohlen bei bilateraler Nierenarterienstenose oder bei Einzelniere.
Hypotonie und Elektrolytdepletion
Bei vorbestehender Natriumdepletion (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose) besteht die Gefahr eines plötzlichen Blutdruckabfalles. Klinische Anzeichen für Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes, die bei einem interkurrenten Anfall von Diarrhö oder Erbrechen auftreten können, werden systematisch gesucht. Bei solchen Patienten sollen regelmässig die Plasmaelektrolyten überwacht werden.
Eine schwere Hypotonie kann die Verabreichung einer intravenösen Infusion mit isotonischer Salzlösung erforderlich machen.
Eine vorübergehende Hypotonie stellt keine Kontraindikation für das Weiterführen der Therapie dar. Nach Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Arterienvolumens und -drucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden.
Kaliämie
Die Kombination von Perindopril und Indapamid schliesst das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus, insbesondere bei diabetischen oder niereninsuffizienten Patienten. Wie bei allen anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln, die ein Diuretikum enthalten, ist eine regelmässige Messung des Plasmakaliums vorzunehmen.
Für Perindopril:
Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Absetzen der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers unvermeidlich ist, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen, alleine oder in Kombination, ist bisher nicht geprüft worden.
Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Flüssigkeits- und Natriummangel usw.)
Eine erhebliche Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde besonders bei starkem Flüssigkeits- und Natriummangel (bei strikter salzarmer Kost oder Langzeitbehandlung mit Diuretika) beobachtet, bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, bei Nierenarterienstenose, bei kongestiver Herzinsuffizienz oder bei Leberzirrhose mit Ödemen und Aszites.
In solchen Fällen, namentlich bei Erstgabe sowie innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen, kann die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer zu einem plötzlichen Blutdruckabfall und/oder zu einem Anstieg des Plasmakreatininspiegels führen, was ein Anzeichen für eine funktionelle Niereninsuffizienz ist. Dies kann manchmal, obschon selten, akut und zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten.
Bei diesen Patienten soll die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen und schrittweise erhöht werden.
Ältere Patienten
Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Flüssigkeits- und Elektrolytdepletion, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.
Atherosklerose
Bei allen Patienten besteht ein Hypotonierisiko. Bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung ist jedoch besondere Vorsicht geboten, und die Behandlung soll mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden.
Renovaskuläre Hypertonie
Die adäquate Therapie zur Behandlung der renovaskulären Hypertonie ist die Revaskularisation.
Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einer Arterienstenose einer funktionellen Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit Diuretika kann ein verstärkender Faktor sein. Der Verlust der Nierenfunktion könnte auch bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit nur geringfügige Änderung des Kreatinin im Serum vorkommen.
Herzversagen / schwere Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) ist die Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll. Bei Hypertonikern mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: ACE-Hemmer können zusätzlich verwendet werden.
Diabetiker
Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes ist die Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 mg nicht angezeigt, da der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung mit einer reduzierten Anfangsdosis erfolgen soll.
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel eng überwacht werden, insbesondere im ersten Behandlungsmonat mit einem ACE-Hemmer (siehe «Interaktionen»).
Ethnische Unterschiede
Wie alle anderen ACE-Hemmer ist offensichtlich auch Perindopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger gut wirksam zur Senkung der arteriellen Hypertonie, wahrscheinlich aufgrund des häufigeren Vorkommens eines Niedrig-Renin-Status bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie als bei anderen Patienten.
Chirurgie/Anästhesie
ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie verursachen, insbesondere wenn das verwendete Anästhetikum potentiell blutdrucksenkend ist.
Daher wird empfohlen, die Therapie mit ACE-Hemmern mit Langzeitwirkung wie Perindopril am Tag vor der Intervention abzusetzen.
Mitral- oder Aortenklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie
ACE-Hemmer müssen mit Vorsicht verwendet werden bei Patienten mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion.
Leberinsuffizienz
Selten sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht worden, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu einer fulminanten Hepatitis mit Leberzellnekrose, (manchmal) bis zum Tod, führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Mit ACE-Hemmer behandelte Patienten, die eine Gelbsucht entwickeln oder die deutlich erhöhte Leberenzymwerte aufweisen, müssen die Behandlung mit dem ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch betreut werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Hyperkaliämie
Erhöhte Kaliumwerte wurden bei gewissen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, unter anderem mit Perindopril, behandelt wurden. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie verursachen, weil sie die Freisetzung von Aldosteron hemmen. Die Wirkung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in der Regel nicht signifikant. Die Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind (unter anderem) Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes, interkurrente Ereignisse wie Dehydratation, akute Herzinsuffizienz, metabolische Azidose, gleichzeitige Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren, Amilorid), Kaliumsupplemente oder Salzsubstitute, die Kalium enthalten, oder die Einnahme anderer Medikamente, die die Kaliämie erhöhen (z.B. Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag , COX-2-Inhibitoren und nicht selektive NSAR, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim oder Co-trimoxazol auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol) und insbesondere Aldosteronantagonisten oder Angiotensinrezeptorantagonisten. Die Verwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder Salzsubstituten, die Kalium enthalten, kann insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion eine signifikante Erhöhung der Kaliämie bewirken. Eine Hyperkaliämie kann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen begünstigen, manchmal mit tödlichem Ausgang. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, und der Kaliumwert und die Nierenfunktion sollten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und einer oben erwähnten Substanz als notwendig erachtet wird, müssen sie mit Vorsicht eingesetzt und der Kaliumspiegel muss häufig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.
Für Indapamid:
Elektrolytgleichgewicht
Natriämie
Die Serumnatriumwerte sind vor Beginn der Behandlung zu kontrollieren; anschliessend sollen die Kontrollen in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Jede Diuretikabehandlung kann zu reduzierten Natriumspiegeln mit potentiell schwerwiegenden Folgen führen. Da der Abfall des Serumnatriumspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, sind regelmässige Laborkontrollen unerlässlich. Noch häufigere Kontrollen sind bei älteren Patienten und Zirrhosepatienten angezeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
Kaliämie
Kaliumdepletion mit Hypokaliämie ist das bedeutendste Risiko von Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln. Hypokaliämie kann Muskelstörungen verursachen. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko einer Hypokaliämie (<3.4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne Polymedikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
In diesen Fällen verschlimmert eine Hypokaliämie die kardiotoxischen Wirkungen von Digitalispräparaten und erhöht das Risiko von Rhythmusstörungen.
Patienten mit einem langen QT-Intervall, kongenitalen oder iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie wie auch die Bradykardie begünstigen in diesem Fall das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere potentiell fataler Torsades de pointes.
In all diesen Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle im Laufe der ersten Woche nach Behandlungsbeginn erfolgen soll.
Falls eine Hypokaliämie festgestellt wird, muss diese korrigiert werden. Ist eine Hypokaliämie mit einer niedrigen Magnesium-Serumkonzentration assoziiert, kann sie therapierefraktär sein, falls die Magnesiumkonzentration nicht korrigiert wird.
Kalzämie
Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel können die Kalziumausscheidung über den Urin vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann im Zusammenhang mit einem nicht diagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall soll die Behandlung vor der Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
Magnesiumkonzentration im Plasma:
Es wurde nachgewiesen, dass Thiazid- und verwandte Diuretika, einschliesslich Indapamid, die urinäre Magnesiumausscheidung erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Glykämie
Bei Diabetikern ist die Kontrolle der Blutzuckerspiegel wichtig, vor allem bei tiefen Kaliumspiegeln.
Harnsäure
Bei Patienten mit Hyperurikämie kann die Neigung zu Gichtanfällen verstärkt sein.
Nierenfunktion und Diuretika
Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneimittel sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininspiegel unter ca. 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l beim Erwachsenen).
Bei älteren Personen müssen die Serumkreatininwerte in Bezug auf Alter, Gewicht und Geschlecht gemäss der Formel von Cockroft berichtigt werden:
Clcr = (140 – Alter) × Gewicht/0.814 × Serumkreatininwert
mit:
Alter in Jahren.
Gewicht in kg.
Serumkreatininwert in µmol/l.
Diese Formel ist gültig für ältere Männer und muss für Frauen korrigiert werden, indem das Resultat mit 0.85 multipliziert wird.
Die bei Beginn der Behandlung durch das Diuretikum bedingten Wasser- und Natriumverluste führen zu Hypovolämie, wodurch die glomeruläre Filtrationsrate herabgesetzt wird. Dies kann zu einem Anstieg der Serumharnstoff- und Serumkreatininwerte führen. Diese vorübergehende, funktionelle Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist beim Patienten mit normaler Nierenfunktion harmlos, kann jedoch eine bereits vorbestehende Niereninsuffizienz weiter verschlimmern.
Sportler
Sportler sollten beachten, dass das Medikament einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen positiv anzeigen kann.
Aderhaut-Erguss, akute Myopie und akutes sekundäres Winkelschlussglaukom:
Sulfonamide oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion verursachen, die zu einem Aderhaut-Erguss mit Gesichtsfelddefekt, vorübergehender Kurzsichtigkeit und einem akuten sekundären Winkelblockglaukom führen kann. Die Symptome umfassen einen akuten Beginn einer verminderten Sehschärfe oder von Augenschmerzen und treten in der Regel innerhalb von Stunden bis wenigen Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Der erste Schritt besteht darin, die Behandlung so schnell wie möglich abzubrechen. Eine sofortige medikamentöse Behandlung oder Operation kann erforderlich sein, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms kann eine Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin in der Anamnese gehören.
Laktose
Patienten mit Galaktose-Intoleranz, totalem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom (seltene Erbkrankheiten) sollten dieses Medikament nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenFür Perindopril und Indapamid:
Kombinationen, von denen abzuraten ist:
Lithium: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Erhöhungen der Serumlithiumkonzentration und dessen Toxizität berichtet worden. Die Verabreichung von Perindopril mit Indapamid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination dennoch als notwendig erachtet wird, müssen die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
·Baclofen: Potenzierung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion und, falls nötig, Dosisanpassung des Antihypertensivums.
·Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (inklusive Aspirin ≥3 g/Tag): Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit NSAR (z.B. Acetylsalicylsäure als Entzündungshemmer, COX-2-Inhibitoren und nicht selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich einer akuten Niereninsuffizienz, erhöhen und zu einem Anstieg des Kaliumblutspiegels führen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten müssen adäquat hydriert werden und eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleitbehandlung und danach periodisch veranlasst werden
Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:
·Antidepressiva vom Imipramin-Typ (trizyklische), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).
·Kortikosteroide, Tetracosactid: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Natrium- und Wasserretention durch die Kortikosteroide).
·Andere Antihypertensiva: Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antihypertensiva mit Perindopril/Indapamid kann einen additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung haben.
Für Perindopril:
Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie verursachen
Obwohl der Kaliumwert im Allgemeinen innerhalb der normalen Grenzen bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Coversum N combi 10/2.5 mg behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), Nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), wobei Trimethoprim bekanntermassen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Die Kombination dieser Medikamente erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie. Daher wird die Kombination von Coversum N Combi 10/2.5 mg mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht erfolgen und von einer häufigen Überwachung des Blutkaliumspiegels begleitet werden.
Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»):
Aliskiren: Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.
Extrakorporale Behandlungen, die zum Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Flächen führen, wie zum Beispiel Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und Lipoprotein-Apherese mit geringer Dichte mit Dextransulfat sind aufgrund eines erhöhten Risikos für schwere anaphylaktische Reaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Antihypertensiva-Klasse angedacht werden.
Kombinationen, von denen abzuraten ist:
·Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiontensin Converting-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren ein erhöhtes Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) mit sich bringt. Eine doppelte Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn eine Behandlung, die eine doppelte Blockade bewirkt, als absolut notwendig erachtet wird, darf diese nur unter Überwachung durch einen Spezialisten und unter Sicherstellung einer engmaschigen Kontrolle von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und arteriellem Blutdruck durchgeführt werden. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie dürfen ACE-Hemmer und ARA II nicht gleichzeitig angewendet werden.
·Estramustin: Risiko, dass unerwünschte Wirkungen wie angioneurotisches Ödem (Angioödem) zunehmen.
·Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, …), Kaliumsalze: Hyperkaliämie (mit potentiell tödlichem Ausgang), besonders im Zusammenhang mit Niereninsuffizienz (Kumulierung der kaliumerhöhenden Wirkungen). Die Kombination von Perindopril mit den oben erwähnten Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, müssen diese Medikamente mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Kaliumspiegels eingesetzt werden. Für die Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe weiter unten.
Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
·Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika): Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken kann, mit dem Risiko von Hypoglykämien. Dieses Phänomen scheint vor allem in den ersten Wochen dieser Kombinationsbehandlung und bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufzutreten.
·Nicht-kaliumsparende Diuretika: Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, besonders Patienten mit Hypovolämie und/oder Salz- und Wassermangel, können nach Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer einen starken Abfall des Blutdrucks erfahren. Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden durch das vorübergehende Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder durch Salzeinnahme, bevor die Behandlung mit niedrigen und progressiv erhöhten Dosen von Perindopril eingeleitet wird.
Bei der arteriellen Hypertonie, bei der die vorherige diuretische Behandlung eine Hypovolämie und/oder einen Elektrolyt- und Wasserverlust verursacht haben kann, muss das Diuretikum vor der Einleitung einer ACE-Hemmertherapie abgesetzt werden; in diesem Fall kann anschliessend entweder die diuretische Behandlung mit einem nicht-kaliumsparenden Diuretikum wieder aufgenommen werden oder dann muss der ACE-Hemmer in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden.
In der diuretischen Behandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz muss der ACE-Hemmer in sehr niedriger Dosierung eingeführt werden, nach vorheriger Reduzierung des gleichzeitig gegebenen nicht-kaliumsparenden Diuretikums.
In all diesen Fällen muss die Nierenfunktion (Kreatininspiegel) während den ersten Wochen einer Behandlung mit ACE-Hemmer überwacht werden.
·Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton): Mit Eplerenon und Spironolacton in Dosierungen zwischen 12.5 mg und 50 mg pro Tag und mit niedrig dosierten ACE-Hemmern:
Bei der Behandlung der Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV mit einer Auswurffraktion <40% und vorgängiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum besteht das Risiko einer potentiell letalen Hyperkaliämie, besonders bei Nichtbeachtung der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor dem Einsatz dieser Kombination müssen Hyperkaliämie und Niereninsuffizienz ausgeschlossen werden.
Eine strenge Kontrolle der Kalium- und Kreatininblutspiegel wird empfohlen: einmal pro Woche im ersten Monat der Behandlung und einmal pro Monat in den folgenden Monaten.
Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:
·Antihypertensiva und Vasodilatatoren: Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitratderivaten oder von anderen Vasodilatatoren kann den arteriellen Blutdruck senken.
·Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, Kortikosteroide (systemisch) oder Procainamid: Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern kann das Risiko einer Leukopenie erhöhen.
·Anästhetika: ACE-Hemmer können die antihypertensive Wirkung von bestimmten Anästhetika verstärken.
·Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika): Eine vorgängige hochdosierte Diuretikatherapie kann bei Therapiebeginn mit Perindopril zu einer Volumendepletion und einem erhöhten Hypotonierisiko führen.
·Sympathomimetika: Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer vermindern.
·Goldsalze: Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Gold-Injektionslösungen (Natriumaurothiomalat) und einen ACE-Hemmer, darunter Perindopril, erhielten, ist selten über nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Rötung des Gesichtes, Nausea, Erbrechen und Hypotonie) berichtet worden.
Für Indapamid:
Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern
·Arzneimittel, die Torsades de pointes hervorrufen können: Wegen der Gefahr einer Hypokaliämie muss Indapamid mit Vorsicht mit Medikamenten kombiniert werden, die Torsades de pointes hervorrufen können, wie:
·Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid) und Antiarrhythmika der Klasse Ic (Flecainid),
·Antiarrhytmika der Klasse III (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, Sotalol),
·Einige Antipsychotika:Phenothiazine (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin),Benzamid (Amisulprid, Sulprid, Sultoprid, Tiaprid),Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol),andere Antipsychotika (Pimozid);
·Psychoanaleptika (Donepezil),
·Antidepressiva (Citalopram, Escitalopram),
·Antimikrobielle Mittel: Fluorchinolone (Moxifloxacin, Sparfloxacin, Ciprofloxacin), Makrolide (Erythromycin IV, Clarithromycin), Azol-Antimykotika (Fluconazol),
·Schädlingsbekämpfungsmittel (Halofantrin, Chloroquin, Pentamidin),
·Antihistaminika (Mizolastin, Astemizol, Terfenadin),
·Antiemetika (Ondansetron, Domperidon),
·Antineoplastika und Immunmodulatoren (Vandetanib, Oxaliplatin, Anagrelid),
·Anästhetika (Propofol, Sevofluran),
·andere Substanzen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Vincamin IV, Methadon, Papaverin, Cilostazol.
Diese Liste ist indikativ und nicht erschöpfend.
Prophylaxe der Hypokaliämie und nötigenfalls Korrektur: Überwachung des QT-Intervalls.
·Kaliumsenkende Arzneimittel: Amphotericin B (IV), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxativa: Erhöhtes Risiko von Hypokaliämie (additive Wirkung). Überwachung und nötigenfalls Korrektur der Seriumkaliumwerte. Dies ist insbesondere unter einer Behandlung mit Digitalispräparaten zu beachten. Nicht stimulierende Laxativa verwenden.
·Digitalispräparate: Tiefe Seriumkaliumwerte und/oder Hypomagnesiämie fördern die toxischen Wirkungen der Digitalispräparate. Es wird empfohlen, den Kalium- und Magnesiumspiegel im Plasma zu überwachen, ein EKG durchzuführen und gegebenenfalls den Therapieansatz zu überprüfen.
·Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung mit Indapamid kann eine Zunahme der Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol bewirken.
Bei folgenden Kombinationen sind ferner Interaktionen möglich:
·Metformin: Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin darf nicht verwendet werden, wenn der Kreatininspiegel beim Mann 15 mg/l (135 µmol/l), bei der Frau 12 mg/l (110 µmol/l) übersteigt.
·Jodhaltige Kontrastmittel: Bei Diuretika-bedingter Dehydratation ist das Risiko für die Entwicklung einer akuten Niereninsuffizienz, insbesondere bei Anwendung hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel, erhöht. Vor Verabreichung des jodhaltigen Kontrastmittels muss der Patient rehydriert werden.
·Kalzium (Salze): Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Kalziumausscheidung im Urin.
·Ciclosporin: Risiko eines erhöhten Kreatininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.
Schwangerschaft, StillzeitAufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Coversum N Combi 10/2.5 wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Perindopril: Erstes Trimenon
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Perindopril: Zweites und Drittes Trimenon
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des zweiten und dritten Trimenons kann beim Fötus Schäden der Nieren und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fötus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei diesen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Das bei den Müttern festgestellte Oligohydramnion kann möglicherweise auf eine reduzierte Nierenfunktion des Fötus zurückgeführt werden. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden, um sich von einer ausreichenden Harnausscheidung zu überzeugen. Zudem müssen die Kaliumspiegel und der arterielle Blutdruck kontrolliert werden. Falls erforderlich, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden. Beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Indapamid
Zur Anwendung von Indapamid bei schwangeren Frauen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine teratogenen Wirkungen bewiesen, aber eine geringe Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziddiuretika während des 3. Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann eine fetoplazentäre Ischämie und eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums verursachen. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und von Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
Stillzeit
Perindopril
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien (Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
Indapamid
Indapamid wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
·Verringerung bis Verhinderung der Milchsekretion,
·unerwünschte Wirkungen insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel),
·Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und bei Allergierisiko.
Fertilität
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Indapamid
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Indapamid keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenFür Perindopril, Indapamid und Coversum N Combi 10/2.5 mg:
Die beiden Wirkstoffe, als Monotherapie oder als Kombination in Coversum N Combi 10/2.5 mg, verändern die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen nicht, aber bei bestimmten Patienten können individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.
Infolgedessen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein.
Unerwünschte WirkungenDie Einnahme von Perindopril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, wobei der Indapamid-bedingte Kaliumverlust tendenziell verringert wird. 6% der mit Coversum N Combi 10/2.5 mg behandelten Patienten zeigten eine Hypokaliämie (Kaliumwerte <3.4 mmol/l).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei separat verabreichtem Perindopril oder Indapamid sind Hypokaliämie, Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Schwindelanfälle, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Obstipation, trockener Mund, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Diarrhö, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Muskelspasmen, Asthenie.
Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung beobachtet und sind nach ihrer Häufigkeit klassifiziert:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Rhinitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie.
Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Panzytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem dermatologischer Natur, bei Patienten mit einer Neigung zu Allergien oder Asthma.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, die bei Abbruch der Therapie reversibel ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponatriämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Hyperkalzämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen und Schlafstörungen, Depression.
Sehr selten: Verwirrungszustände.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schwindelanfälle, Geschmacksstörungen.
Gelegentlich: Schläfrigkeit und Synkope.
Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unbekannt: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz kann eine hepatische Enzephalopathie auftreten (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Unbekannt: Kurzsichtigkeit, verschwommene Sicht, akutes Winkelschlussglaukom, Aderhaut-Erguss.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Tachykardien, Palpitationen.
Sehr selten: Arrhythmien, einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Angina pectoris (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und Myokardinfarkt, eventuell infolge eines übermässigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unbekannt: (potentiell fatale) Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie und Folgeerscheinungen einer Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Vaskulitis.
Selten: Flush.
Unbekannt: Raynaud-Phänomen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet, der durch seine Persistenz sowie durch das Abklingen nach Ende der Behandlung gekennzeichnet ist. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Dyspnoe.
Gelegentlich: Bronchospasmen.
Sehr selten: Eosinophile Pneumonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, trockener Mund, Nausea, Erbrechen, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Diarrhö.
Sehr selten: Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, makulopapulöser Ausschlag.
Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperhidrose, Photosensibilitätsreaktion, Pemphigoid, Purpura.
Selten: Verschlimmerung der Psoriasis.
Sehr selten: Erythema multiforme, toxische Nekrolyse der Dermis, Stevens-Johnson Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen.
Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien, Möglichkeit der Verschlimmerung eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes.
Unbekannt: Muskelschwäche, Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
Selten: akute Niereninsuffizienz, Anurie/Oligurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Gelegentlich: Impotenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Thoraxschmerzen, Malaise, periphere Ödeme, Fieber.
Untersuchungen
Gelegentlich: moderate Erhöhung der Harnstoff- und Serumkreatininspiegel, die bei Therapieabbruch reversibel sind. Dieser Anstieg ist häufiger bei Nierenarterienstenose, mit Diuretika behandelter Hypertonie oder Niereninsuffizienz.
Selten: Erhöhung der Leberenzym- und Bilirubinwerte.
Sehr selten: Verminderung der Hämoglobinwerte und des Hämatokrits (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Erhöhung der Glukose- und Harnsäurespiegel im Blut.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Stürze.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
In Phase-II- und Phase-III-Studien, in denen Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen wurden, zeigte die Analyse der Kaliämie eine dosisabhängige Wirkung von Indapamid:
·Indapamid 1,5 mg: Nach 4 bis 6 Behandlungswochen beobachtete man bei 10 % der Patienten eine Kaliämie von < 3,4 mmol/l und bei 4 % der Patienten von < 3,2 mmol/l. Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Abnahme des Serumkaliums 0,23 mmol/l.
·Indapamid 2,5 mg: Nach 4 bis 6 Behandlungswochen beobachtete man bei 25 % der Patienten eine Kaliämie von < 3,4 mmol/l und bei 10 % der Patienten von < 3,2 mmol/l. Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Abnahme des Serumkaliums 0,41 mmol/l.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Das wahrscheinlichste unerwünschte Ereignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit Nausea, Erbrechen, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszuständen, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt) verbunden sein kann. Es können Störungen des Wasser-Elektrolyt-Haushalts auftreten (Hyponaträmie, Hypokaliämie).
Behandlung
Sofortmassnahmen: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle. Danach Wasser- und Elektrolytsubstitution in einem spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.
Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage gebracht wird, wobei der Kopf tief gelagert wird. Falls notwendig kann eine isotonische Kochsalzlösung (i.v.-Infusion) oder ein anderes Mittel zur volämischen Expansion verabreicht werden.
Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe «Pharmakokinetik»).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C09BA04
Wirkungsmechanismus
Coversum N Combi 10/2.5 mg ist die Kombination von Perindopril Arginin, einem ACE-Hemmer, und Indapamid, einem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Bestandteile sowie aus der additiven Wirkung der beiden kombinierten Substanzen.
Pharmakodynamik
Für Perindopril:
Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
Daraus ergibt sich:
·eine reduzierte Aldosteron-Sekretion,
·eine erhöhte Aktivität des Plasmarenins, aufgrund des fehlenden negativen Feedbacks durch Aldosteron,
·eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes, vor allem in den Muskeln und Nieren. Dieser Effekt wird bei chronischer Behandlung weder durch Wassereinlagerungen noch durch eine Reflex-Tachykardie begleitet.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril ist auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen zu beobachten.
Perindopril wirkt über Perindoprilat, seinen aktiven Metaboliten. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.
Perindopril reduziert die Arbeitsbelastung des Herzens:
·durch eine venöse Vasodilatation, vermutlich aufgrund einer Veränderung des Prostaglandinstoffwechsels: Reduktion der Vorlast,
·durch eine Reduktion des totalen peripheren Widerstandes: Reduktion der Nachlast.
Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben Folgendes gezeigt:
·eine Senkung des links- und rechtsventrikulären Füllungsdruckes,
·eine Abnahme des gesamten peripheren vaskulären Widerstandes,
·eine Erhöhung der Herzleistung und einen verbesserten Herzindex,
·eine Steigerung der regionalen Muskeldurchblutung.
Auch die Leistungen bei Stress-Tests wurden verbessert.
Für Indapamid:
Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolkern und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika eng verwandt. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der Natriumrückresorption im distalen Tubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt somit blutdrucksenkend.
Klinische Wirksamkeit
Merkmale der antihypertensiven Wirkung
Für Coversum N Combi 10/2.5 mg:
Beim Hypertoniker übt Coversum N Combi 10/2.5 mg eine dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus, unabhängig vom Alter des Patienten.
Für Perindopril:
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger, aber auch bei schwerer Hypertonie. Sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.
Die Restblockierung des Converting-Enzyms ist hoch – sie beträgt nach 24 Stunden noch 80%.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Bei Abbruch der Behandlung ist kein Reboundeffekt zu beobachten.
Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die Elastizität der grossen Arterien wieder her, korrigiert die histomorphometrischen Veränderungen der Widerstandsarterien und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.
Falls nötig bewirkt die Zugabe eines Thiaziddiuretikums oder eines damit verwandten Arzneimittels eine additive Wirkung.
Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum oder einem damit verwandten Arzneimittel reduziert ausserdem das Risiko einer Hypokaliämie, die durch die Verabreichung des Diuretikums alleine induziert werden kann.
Für Indapamid:
Indapamid als Monotherapie hat eine über 24 Stunden anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften erst schwach in Erscheinung treten.
Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional zu der Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des totalen peripheren Widerstands und des Widerstands der Arteriolen.
Indapamid reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneimitteln wird ab einer bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, währendem die unerwünschten Wirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit der Behandlung die Dosis nicht erhöht werden.
Ausserdem wurde bei Hypertonikern gezeigt, dass Indapamid kurz-, mittel- und langfristig
·Lipidstoffwechsel-neutral in Bezug auf Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin ist,
·den Kohlenhydratstoffwechsel nicht beeinflusst, selbst bei Hypertonikern mit Diabetes mellitus.
PharmakokinetikCoversum N Combi 10/2.5 mg:
Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril und Indapamid hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Substanzen.
Absorption
Für Perindopril:
Nach peroraler Verabreichung wird Perindopril rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1 Stunde erreicht. Die plasmatische Halbwertszeit beträgt 1 Stunde.
Für Indapamid:
Indapamid wird rasch und vollständig durch den Verdauungstrakt resorbiert.
Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe erreicht.
Distribution
Für Perindopril:
Das Verteilungsvolumen der ungebundenen Fraktion von Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Plasmaeiweiss-Bindung von Perindoprilat beträgt 20%, ist aber konzentrationsabhängig. Sie erfolgt in erster Linie an das Angiotensin-Converting-Enzym.
Für Indapamid:
Die Plasma-Proteinbindung beträgt 79%.
Metabolismus
Für Perindopril:
Perindopril ist ein Prodrug. Siebenundzwanzig Prozent des verabreichten Perindoprils gehen als aktiver Metabolit Perindoprilat in die Blutbahn über. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 Metabolite, die jedoch alle inaktiv sind. Die Maximalkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Die Nahrungsaufnahme verringert die Biotransformation zu Perindoprilat und damit seine Bioverfügbarkeit. Deshalb soll Perindopril Arginin peroral einmal täglich morgens vor dem Frühstück eingenommen werden.
Elimination
Für Perindopril
Perindoprilat wird renal eliminiert und die terminale Eliminationshalbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, weshalb ein Steady State in 4 Tagen erreicht wird.
Für Indapamid
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Kumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Urin (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form von inaktiven Metaboliten.
Linearität/Nicht Linearität
Für Perindopril:
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der verabreichten Perindopril-Dosis und seinem Plasmaspiegel nachgewiesen.
Für Indapamid
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Für Perindopril
Zirrhose-Patienten weisen eine veränderte Kinetik von Perindopril auf: die hepatische Clearance des Muttermoleküls ist bei diesen Patienten um die Hälfte verringert. Dennoch ist die gebildete Perindoprilatmenge nicht verringert, weshalb keine Dosisanpassung nötig ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Für Perindopril:
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist wünschenswert, in Abhängigkeit von der Schwere der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance).
Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat beträgt 70 ml/Min.
Für Indapamid
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.
Ältere Patienten
Für Perindopril:
Bei älteren Patienten, sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von Perindoprilat vermindert.
Präklinische DatenDie Kombination Perindopril/Indapamid weist eine leicht höhere Toxizität als seine Inhaltstoffe auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Ereignisse nicht zu intensivieren. Jedoch wurde mit dieser Kombination im Vergleich zu alleinigen Gabe von Perindopril bei Hunden eine Toxizität auf das Verdauungssystem festgestellt; bei Ratten scheinen maternaltoxische Effekte erhöht (verglichen mit Perindopril).
Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosen auf, die weit über den normalen therapeutischen Dosen liegen (entsprechend einer 4,5 bis >10-mal höheren Exposition als beim Menschen).
Sicherheitspharmakologie
Für Indapamid
Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptsymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Für Perindopril:
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei der Ratte und dem Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
Für Indapamid
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis>300 beobachtet.
Mutagenität
Für Perindopril:
Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet.
Für Indapamid
Die Tests mit Indapamid auf mutagene Eigenschaften sind negativ. Karzinogenität.
Für Perindopril:
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Für Indapamid
Die Tests mit Indapamid auf karzinogene Eigenschaften sind negativ.
Reproduktionstoxizität
Für Perindopril:
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei der Ratte, der Maus, dem Kaninchen und dem Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Für Indapamid
Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme der Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Wochentage sind auf der Pillendose angegeben. Mit dem Pfeil auf dem Deckel kann die tägliche Einnahme kontrolliert werden.
Nicht über 30°C lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer59'446 (Swissmedic)
PackungenCoversum N Combi 10/2.5 mg Filmtabletten: 30, 90 (3x30) [B)
Polypropylendose mit Dosiervorrichtung aus Polyethylen und Verschlusskappe aus Polyethylen mit integriertem weissem Trockengel.
ZulassungsinhaberinServier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
Stand der InformationJuli 2022
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