Zusammensetzung

Wirkstoffe
Milrinonum.
Hilfsstoffe
Acidum lacticum, Glucosum, Natrii hydroxidum aut acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.
Dieses Arzneimittel enthält 5,75 mg Natrium pro Flasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Milrinon Labatec ist zur kurzzeitigen intravenösen Behandlung der Herzinsuffizienz indiziert. Bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern sollte vor der Behandlung mit Milrinon Labatec eine Digitalisierung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Die Initialdosis von Milrinon Labatec wird als langsame i.v. Bolus-Injektion verabreicht, gefolgt von einer als Dauertropfinfusion verabreichten Erhaltungsdosis.
Initialdosis:
50 µg/kg langsam i.v. injiziert; Dauer der Injektion ca. 10 Minuten.
Erhaltungsdosis:

Die Erhaltungsdosis kann entsprechend der hämodynamischen Reaktion angepasst werden, doch soll sie 1,13 mg/kg/Tag nicht überschreiten. Die Therapiedauer richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten. Die Infusionsgeschwindigkeit von Milrinon Labatec in der i.v. Erhaltungstherapie kann anhand der folgenden Tabelle kalkuliert werden:
Infusionsrate für Lösungen mit 100, 150 und 200 µg Milrinon Labatec pro ml Infusionslösung

Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten gelten, solange keine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe unten), die üblichen Dosierungsempfehlungen.
Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Kreatininclearance im Alter auch bei Nierengesunden abnimmt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance von weniger als 30 ml/min) wurde eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon Labatec festgestellt. Bei solchen Patienten kann daher eine Reduktion der Infusionsrate nötig sein. Die empfohlene Infusionsrate bei Niereninsuffizienz kann aus unten stehender Tabelle abgelesen werden.

Es bestehen bisher keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Clcr <20 ml/min.).
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Milrinon Labatec wurden bei Kindern und Jugendlichen nur begrenzt untersucht. Aufgrund der limitierten Daten kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei Patienten mit schwerer Aorten- oder Pulmonalstenose oder mit einer hypertrophen Subaortenstenose sollte Milrinon Labatec zur Bekämpfung der Obstruktion nicht anstelle eines operativen Eingriffs eingesetzt werden. Wie andere inotrope Arzneimittel kann Milrinon Labatec die Ausflussbehinderung bei hypertropher Subaortenstenose verstärken.
Milrinon Labatec ist bei Patienten, die auf Milrinon allergisch reagiert haben, kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Behandlung mit Milrinon Labatec sind bei Risikopatienten supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien aufgetreten. Bei einigen Patienten führte Milrinon zu erhöhter ventrikulärer ektopischer Erregungsbildung, inbegriffen nichtpersistierende ventrikuläre Tachykardien. Das bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz vorhandene Arrhythmie-Risiko wird durch viele Arzneimittel allein oder in Kombination erhöht. Patienten, die mit Milrinon Labatec behandelt werden, sollten deshalb während der Infusion engmaschig überwacht werden.
Milrinon Labatec führt zu einer geringen Verkürzung der AV-Knoten-Überleitungszeit, was eine erhöhte Kammerreaktion bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern bewirken kann. In diesem Fall muss eine vorherige Verabreichung herzstärkender Glykoside oder anderer Arzneimittel in Betracht gezogen werden, welche die Überleitungszeit des AV-Knotens verlängern.
Wenn der Verdacht besteht, dass eine vorherige Intensivbehandlung mit Diuretika eine signifikante Senkung des Herzfüllungsdrucks verursacht hat, ist Milrinon Labatec mit Vorsicht zu verabreichen und Blutdruck, Herzfrequenz sowie die klinische Symptomatologie müssen kontrolliert werden.
Bei Patienten mit übermässiger Blutdruckverringerung unter einer Behandlung mit Milrinon Labatec sollte die Infusion so lange eingestellt werden, bis wieder Normalwerte erreicht sind, und anschliessend sollte die Behandlung mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.
Störungen des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts sowie der Nierenfunktion sind während einer Behandlung mit Milrinon Labatec sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch das verbesserte Herzminutenvolumen kann es erforderlich werden, die Diuretika-Dosis zu verringern. Der Kaliumverlust infolge einer exzessiven Diurese könnte Digitalis-Patienten zu Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während der Behandlung mit Milrinon Labatec durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren.
Die Verwendung inotroper Wirkstoffe wie Milrinon während der akuten Phase eines Myokardinfarktes kann eine unerwünschte Zunahme des Sauerstoffverbrauchs des Myokards (MVO2) verursachen.
Obgleich Milrinon den MVO2 bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht erhöht hat, ist Milrinon Labatec während der akuten Phase des Myokardinfarktes mit Vorsicht einzusetzen.
Bei Thrombopenie (<100'000/ml) sind Blutbildkontrollen notwendig.
Bei schwerer Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es gibt keine kontrollierten Studien mit Milrinon-Infusionen, welche über 48 Stunden dauern. Bei i.v. Milrinon-Therapie wurde über Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb sollte die Infusion sorgfältig beobachtet werden.
In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.
Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten muss die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Siehe «Sonstige Hinweise», Inkompatibilitäten.
Bei Patienten, welche Milrinon Labatec zusammen mit folgenden Arzneimitteln erhielten, wurden bisher keine Interaktionen festgestellt: Digitalis-Glykoside, Lidocain, Chinidin, Hydralazin, Prazosin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Chlortalidon, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Captopril, Heparin, Warfarin, Diazepam, Insulin und Kalium.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Studien bei Frauen oder bei Tieren sind nicht verfügbar. Unter diesen Umständen sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Da über die Anwendung während der Schwangerschaft keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, erfordert die Verabreichung an Schwangere erfordert eine strikte Indikationsstellung. Entsprechende Tierversuche an zwei Tierarten über drei Generationen ergaben jedoch keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung des Arzneimittels.
Stillzeit
Es ist noch nicht bekannt, ob Milrinon in die Muttermilch.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Diese sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert und werden wie folgt angegeben: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypokaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, im Allgemeinen gering oder mässig.
Gelegentlich: Tremor.
Herzerkrankungen
Häufig: ektopischer Erregungsbildung, kurze oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, Hypotonie, Enge-/Thoraxschmerzen.
Gelegentlich: Kammerflimmern.
Sehr selten: «Torsades de pointes».
Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der ventrikulären oder supraventrikulären Arrhythmien und der Dosis oder der Plasmakonzentration von Milrinon.
Lebensbedrohende Arrhythmien sind selten; falls sie auftreten, sind sie häufig mit bestimmten zugrunde liegenden Faktoren wie bereits zuvor existierenden Arrhythmien, Stoffwechselanomalien (z.B. Hypokaliämie), anomaler Digoxinämie und Katheter-Einführung verbunden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Bronchospasmen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: veränderte Leberwerte.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen, z.B. Ausschlag.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Einzelfälle: Niereninsuffizienz wahrscheinlich infolge gleichzeitiger Hypotonie.
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
Nicht bekannt: Offener Ductus arteriosus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten wurde über Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Zu hohe Dosen von Milrinon Labatec können durch den gefässerweiternden Effekt einen arteriellen Blutdruckabfall und eine Herzrhythmusstörung bewirken.
Behandlung
In diesem Fall ist Milrinon Labatec temporär abzusetzen, bis sich der Blutdruck wieder stabilisiert hat. Da es kein spezifisches Milrinon-Antidot gibt; sollen allgemeine kreislaufunterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
C01CE02
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Milrinon übt über eine Hemmung der Phosphodiesterase III eine positive inotrope und eine gefässerweiternde Wirkung aus. Experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon den intrazellulären Kalziumfluss erhöht. In seiner chemischen Struktur und in der Wirkung unterscheidet sich Milrinon sowohl von den Katecholaminen als auch von den Digitalis-Glykosiden; es ist kein beta-adrenerger Agonist und kein Hemmer der Na+-K+-Adenosin-Triphosphatase-Aktivität wie Digitalis.
Klinische Wirksamkeit
Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach i.v. Injektion von 12,5–125 µg/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz ergaben sich ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere Eliminations-Halbwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/h.
Distribution
Bei i.v. Dauertropfinfusion von 0,2–0,7 µg/kg/min. betrugen das Verteilungsvolumen ca. 0,45 l/kg, die Eliminations-Halbwertszeit 2,4 h und die Clearance 0,14 l/kg/h. Diese pharmakokinetischen Parameter waren dosisunabhängig. Hingegen war die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve nach den Injektionen proportional zur verabreichten Dosis. Die Plasmaproteinbindung betrug etwa 90%.
Die Steady-state-Plasmakonzentration von Milrinon nach konstanter Erhaltungsinfusion von 0,5 µg/kg/min während 6–12 Stunden betrug ca. 200 ng/ml. Nahezu maximale erwünschte Wirkungen auf das Herzminutenvolumen und den Pulmonalkapillardruck wurden für Milrinonkonzentrationen im Bereich von 150–250 ng/ml beobachtet.
Metabolismus
Es liegen keine Daten vor.
Elimination
Radioaktiv markiertes Milrinon wird beim Menschen hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Im Stuhl werden nur geringe Mengen festgestellt. Milrinon wird in unveränderter Form (83%) oder als dessen (inaktiver) O-glukuronierter Metabolit (12%) ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt rasch; nach 2 Stunden wurden ca. 60% und nach 8 Stunden ca. 90% der Dosis im Urin festgestellt. Die mittlere renale Clearance beim Menschen beträgt für Milrinon ca. 0,3 l/min. Und für die Metaboliten etwas mehr, was auf eine aktive Sekretion schliessen lässt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min.) ist die Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon signifikant verlängert. Diesen Patienten muss Milrinon Labatec daher in reduzierter Dosierung verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Subchronische und chronische Toxizität
Orale und intravenöse Verabreichung von Milrinon an Ratten, Hunden und Affen führte in therapeutischer Dosierung bzw. dicht oberhalb der therapeutischen Dosierung zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koronargefässe, charakterisiert durch ein periarterielles Ödem und Entzündung, wurden nur bei Hunden beobachtet.
Karzerogenität
In Langzeitversuchen wurde an Ratten und Mäusen kein Tumor erzeugendes Potenzial nachgewiesen. Bei Ratten traten endokardiale Blutungen und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. Bei Mäusen wurden in der höchsten Dosierung myokardiale Degenerationen und Fibrösen nachgewiesen.
Bei Mäusen wurden im Magen Nekrosen und Ulzera nachgewiesen.
Mutagenität
Eine ausführliche In-vitro- und In-vivo-Prüfung zur Mutagenität verlief negativ.
Fertilität/Reproduktionstoxizität
Milrinon hatte bei oralen Dosen bis zum 40-Fachen der üblichen humantherapeutischen Dosen keinen Einfluss auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten. In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen ergab sich bei Dosierungen bis zum 10-Fachen (oral) und 2,5-Fachen (i.v.) der üblichen humantherapeutischen Dosis kein Anhalt auf eine teratogene Wirkung. In einer Studie über 3 Generationen (P-, F1-, F2-Generation) bei Ratten, die mit Milrinon oral behandelt wurden, fand sich auch beim 40-Fachen der üblichen humantherapeutischen Dosis) weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähigkeit.
Plazentagängigkeit: Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Milrinon fand sich Radioaktivität in geringerer Konzentration in den Feten als in der Plazenta.
Embryonale/fetale Dosis in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration: Bisher wurden keine quantitativen Studien zur Bestimmung der Milrinon-Konzentration in den Feten in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Furosemid oder Bumetanid sollten nicht gleichzeitig mit Milrinon im selben Zugang infundiert werden, da es aufgrund einer chemischen Inkompatibilität zu einer Ausfällung kommt.
Milrinon Labatec darf nicht in intravenöser Natriumbikarbonat-Infusion gelöst werden.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aus mikrobiologischen Gründen sind verdünnte Lösungen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Die Aufbrauchsfrist sollte nicht länger als 24 h betragen.
Besondere Lagerungshinweise
Das Medikament ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Flaschen mit Verfärbungen oder Ausfällungen nicht mehr verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Milrinon Labatec sollte eine 21G; 0,8 mm Nadel verwendet werden.
Zur Berechnung der Infusionsmenge pro Stunde ist die Infusionsrate mit dem Körpergewicht des Patienten zu multiplizieren.
Lösung mit 100 µg/ml:
Für die Zubereitung einer Lösung mit 100 µg/ml 20 ml Milrinon Labatec zu 180 ml Infusionslösung hinzugeben.
Lösung mit 150 µg/ml:
Für die Zubereitung einer Lösung mit 150 µg/ml 20 ml Milrinon Labatec zu 113 ml Infusionslösung hinzugeben.
Lösung mit 200 µg/ml:
Für die Zubereitung einer Lösung mit 200 µg/ml 20 ml Milrinon Labatec zu 80 ml Infusionslösung hinzugeben.
Als Infusionslösung können 0,45 % NaCl, 0,9 % NaCl oder 5 % Dextrose verwendet werden.

Zulassungsnummer

59467 (Swissmedic).

Packungen

10 Flaschen zu 10 ml. (B)

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf).

Stand der Information

Februar 2023