Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA01
Wirkungsmechanismus
Humanes Erythropoietin ist ein endogenes Glykoproteinhormon. Es ist der wichtigste Regulator der Produktion von roten Blutkörperchen mittels spezifischer Interaktion mit dem Erythropoietin-Rezeptor auf den Vorläuferzellen im Knochenmark.
Es wirkt als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon. Erythropoietin wird primär von den Nieren gebildet und wird dort auch als Reaktion auf Änderungen der Sauerstoffversorgung der Gewebe reguliert.
Die Bildung des endogenen Erythropoietins ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz vermindert und die Hauptursache für die Anämie dieser Patienten ist der Mangel an Erythropoietin. Bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, hat die Anämie mehrere Ursachen. Bei diesen Patienten tragen hauptsächlich der Erythropoietin-Mangel und die verminderte Reaktion der Erythrozyten-Vorläuferzellen auf das endogene Erythropoietin zur Anämie bei.
Epoetin Theta ist ein gentechnologisch hergestelltes Glykoprotein. Es wird aus Säugetierzellen (CHO, Chinese Hamster Ovary Zellen) gewonnen, in welchen das Gen für Erythropoetin implantiert wurde.
Epoetin theta ist in seiner Aminosäuresequenz mit endogenem humanem Erythropoietin identisch; die Kohlenhydratzusammensetzung (Glykosylierung) ist vergleichbar.
Präklinische Wirksamkeit
Die biologische Wirksamkeit von Epoetin theta wurde nach intravenöser und subkutaner Gabe an verschiedenen Tiermodellen in vivo (Mäuse, Ratten, Hunde) nachgewiesen. Nach Epoetin-theta-Gabe steigen die Zahl der Erythrozyten, der Hämatokritwert und die Zahl der Retikulozyten an.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Symptomatische Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz
Daten aus den Studien zur Korrekturphase bei 284 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zeigen, dass die Hämoglobin-Responderraten (Hämoglobinspiegel über 11 g/dl bei zwei aufeinander folgenden Messungen) in der Epoetin theta-Gruppe hoch waren (88,4% und 89,4% in Studien mit Dialyse-pflichtigen Patienten bzw. noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten) und mit den Responderraten von Epoetin beta (86,2% und 81,0%) vergleichbar waren. Die mediane Zeitdauer bis zum Ansprechen war in den Behandlungsgruppen mit 56 Tagen bei Dialyse-pflichtigen Patienten und 49 Tagen bei noch nicht Dialysepflichtigen Patienten ähnlich. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien wurden mit 270 Dialyse-pflichtigen und 288 noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten durchgeführt, die stabil auf Epoetin beta eingestellt waren. Die Patienten wurden randomisiert entweder einer Gruppe zugeteilt, die weiterhin die bisherige Therapie fortführte, oder auf Epoetin theta umgestellt (gleiche Dosierung wie Epoetin beta), um den Hämoglobinspiegel beizubehalten.
Der mittlere und mediane Hämoglobinspiegel der mit Epoetin theta behandelten Patienten war während der Evaluierungsphase (Wochen 15 bis 26) praktisch identisch mit dem Ausgangswert. In diesen beiden Studien wurden 180 Hämodialysepatienten und 193 Patienten, die noch keine Dialyse erhielten, von einer Erhaltungstherapie mit Epoetin beta auf 6-monatige Behandlung mit Epoetin theta umgestellt. Die Ergebnisse zeigten stabile Hämoglobin-Spiegel und ein mit Epoetin beta vergleichbares Sicherheitsprofil. In den klinischen Studien verliessen häufiger Patienten, welche noch keine Hämodialyse erhielten (subkutane Anwendung), vorzeitig die Studie im Vergleich zu Hämodialyse-Patienten (intravenöse Verabreichung), da sie, sobald sie mit der Dialyse begannen, die Studie beenden mussten.
In zwei Langzeitstudien wurde die Wirksamkeit von Epoetin theta bei 124 Dialyse-pflichtigen und 289 noch nicht Dialyse-pflichtigen Patienten bewertet. Die Hämoglobinspiegel blieben innerhalb des gewünschten Zielbereiches und Epoetin theta wurde während eines Zeitraumes von bis zu 15 Monaten gut vertragen.
In den klinischen Studien wurden Prädialysepatienten 1-mal wöchentlich mit Epoetin theta behandelt, und zwar 174 Patienten in der Studie zur Erhaltungsphase und 111 Patienten der Langzeitstudie.
Zusammenfassende Post hoc Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurde bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und Nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen»).
Symptomatische Anämie bei Krebspatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten
In zwei prospektiven, randomisierten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 409 Krebspatienten eingeschlossen, die eine Chemotherapie erhielten. Die erste Studie wurde mit 186 anämischen Patienten durchgeführt, die an nicht myeloischen malignen Krebserkrankungen litten (55% mit malignen hämatologischen Erkrankungen und 45% mit soliden Tumoren) und eine Platin-freie Chemotherapie erhielten. Die zweite Studie wurde mit 223 Patienten durchgeführt, die an verschiedenen soliden Tumoren litten und eine Platin-haltige Chemotherapie erhielten. In beiden Studien führte die Behandlung mit Epoetin theta zu einem signifikanten Ansprechen des Hämoglobins (p <0,001), definiert als Hämoglobin-Anstieg von ≥2 g/dl ohne Transfusion, und zu einer signifikanten Verminderung der benötigten Transfusionen (p <0,05) gegenüber Placebo.
Einfluss auf das Tumorwachstum
Erythropoietin ist ein Wachstumsfaktor, welcher in erster Linie die Produktion von roten Blutkörperchen stimuliert. Erythropoietin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden.
Das Überleben und die Tumorprogression wurden in fünf grossen kontrollierten Studien, darunter vier doppelblinde, placebokontrollierte Studien und eine offene Studie, an insgesamt 2833 Patienten untersucht. In zwei der Studien wurden Patienten eingeschossen, die eine Chemotherapie erhielten. In zwei Studien wurde eine Hämoglobinkonzentration von ≥13 g/dl angestrebt, in den verbleibenden drei Studien 12–14 g/dl. In der offenen Studie gab es keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Patienten, die mit rekombinantem humanem Erythropoietin behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In vier Placebo-kontrollierten Studien lag das Risikoverhältnis (Hazard Ratio) für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollgruppe.
Diese Studien zeigten eine konsistente, nicht-erklärte, statistisch signifikante Erhöhung der Mortalität im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten, die zur Behandlung ihrer Anämie, aufgrund unterschiedlicher, häufig auftretender Tumore, rekombinantes humanes Erythropoietin erhielten. Das Ergebnis bezüglich der Gesamtüberlebenszeit in den Studien liess sich nicht allein durch Unterschiede bei der Inzidenz von Thrombosen und den damit verbundenen Komplikationen zwischen Patienten, die rekombinantes humanes Erythropoietin erhielten, und Patienten der Kontrollgruppe erklären.
Daten von drei Placebo-kontrollierten klinischen Studien zu Epoetin theta mit 586 anämischen Krebspatienten zeigten keinen negativen Effekt von Epoetin theta auf das Überleben. In diesen Studien war die Mortalität in der Epoetin theta-Gruppe geringer (6,9%) als in der Placebogruppe (10,3%).
Ein systematischer Review, der mehr als 9000 Krebspatienten aus 57 klinischen Studien einschliesst, wurde ebenfalls durchgeführt. Eine Metaanalyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab einen Schätzwert der Hazard Ratio von 1,08 zugunsten der Kontrollgruppe (95% KI: 0,99; 1,18; 42 Studien und 8167 Patienten). Ein erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse (RR 1,67; 95% KI: 1,35; 2,06; 35 Studien und 6769 Patienten) wurde bei Patienten beobachtet, die mit rekombinantem humanen Erythropoietin behandelt wurden. Die einheitliche Datenlage deutet daher darauf hin, dass die Behandlung mit rekombinantem humanen Erythropoietin bei Krebspatienten zu einer signifikanten Schädigung führen könnte. Es ist nicht klar, inwieweit diese Ergebnisse auf die Anwendung von rekombinantem humanen Erythropoietin bei Krebspatienten zutreffen, die mit Chemotherapie behandelt wurden und bei denen Hämoglobinkonzentrationen von weniger als 13 g/dl angestrebt wurden, da in die Auswertung der Daten nur wenige Patienten mit diesen Charakteristika eingeschlossen waren.
Eine Datenanalyse auf Patientenebene mit mehr als 13'900 Krebspatienten (unter Chemo-, Radio-, Chemoradiotherapie oder ohne Therapie) die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Epoetinen teilnahmen, wurde ebenfalls durchgeführt. Eine Metaanalyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab einen Schätzwert der Hazard-Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95% KI: 1,00; 1,12, 53 Studien und 13'933 Patienten) und für Krebspatienten unter Chemotherapie betrug die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 1,04 (95% KI: 0.97; 1.11; 38 Studien und 10'441 Patienten). Metaanalysen weisen auch übereinstimmend auf ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Krebspatienten hin, die ein rekombinantes humanes Erythropoetin erhalten.