AMZVZusammensetzungWirkstoff: Simvastatinum.
Hilfsstoffe: Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitFilmtabletten zu 10 mg, 20 mg (mit Bruchrille), 40 mg und 80 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenReduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen (wie Fitnesstraining und Gewichtsreduktion) keine ausreichende Wirkung erbringen.
Simvastatin Opopharma ist auch indiziert als Adjuvans zur Diät und zu anderen nicht-diätetischen Massnahmen für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, wenn der Erfolg dieser Massnahmen ungenügend ist.
Bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), wie z.B. Patienten mit Diabetes mellitus, Status nach zerebrovaskulärem Insult, anderen zerebrovaskulären Erkrankungen oder periphervaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit bestehender koronarer Herzkrankheit ist Simvastatin Opopharma indiziert. Simvastatin führt zu einer Reduktion der Gesamtmortalität infolge Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität, der kardiovaskulären Ereignisse, zur Reduktion von notwendigen koronaren, nicht-koronaren und peripheren Revaskularisationen und zur Reduktion des Risikos von Hospitalisationen wegen Angina pectoris. Bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität wie Hypertonie und Diabetes mellitus sollten behandelt und das Rauchen eingestellt werden.
Simvastatin Opopharma ist indiziert zur Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit mässig erhöhtem Gesamtcholesterin (5,5–8,0 mmol/l).
Dosierung/AnwendungVor Beginn der Behandlung mit Simvastatin Opopharma soll der Patient einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, die während der Behandlung weiterzuführen ist. Notwendige Dosierungsanpassungen sollen im Abstand von mindestens 4 Wochen erfolgen und 80 mg pro Tag nicht übersteigen. Die Tabletten werden unzerkaut in der Regel mit der Abendmahlzeit eingenommen. Die 80 mg Dosierung von Simvastatin Opopharma sollte nur für Patienten verwendet werden, welche unter der 40 mg Dosierung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Übliche Dosierung
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), einschliesslich Patienten mit Diabetes mellitus, cerebrovaskulärer oder peripherer Gefässerkrankung oder mit bestehender Herzkrankheit, beträgt die Dosis von Simvastatin Opopharma 40 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend.
Patienten mit Hyperlipidämie, die nicht zur obigen Risikogruppe gehören
Die Anfangsdosis beträgt 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden. Da die höhere Dosierung (80 mg) mit dem häufigeren Auftreten von Nebenwirkungen verbunden ist, sollte diese Patienten mit einem ungenügenden Ansprechen vorbehalten sein, bei denen eine Reduktion des Gesamt- oder LDL-Cholesterins mit der 40 mg Dosis nicht erreicht werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beim Absinken des Gesamtcholesterins unter 160 mg/dl (4,1 mmol/l) oder des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l) ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Die Behandlung mit Simvastatin Opopharma sollte abgebrochen werden, wenn nach einer Therapiedauer von 3 Monaten keine befriedigende Wirkung feststellbar ist.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 40 mg Simvastatin Opopharma täglich abends oder 80 mg pro Tag in drei Einzeldosen, je 20 mg morgens und mittags und einmal 40 mg abends. Simvastatin Opopharma sollte bei diesen Patienten eingesetzt werden als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche andere Behandlungen nicht zur Verfügung stehen.
Begleitende Behandlung
Simvastatin Opopharma ist allein wirksam oder in Kombination mit Anionentauschern.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Opopharma mit Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil oder anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) sollte die Dosis von Simvastatin Opopharma 10 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Opopharma mit Amiodaron oder Verapamil sollte die Dosis von Simvastatin Opopharma 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Opopharma mit Diltiazem sollte die Dosis von Simvastatin Opopharma 40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Da Simvastatin nicht in nennenswertem Ausmass durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei mässiger Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <30 ml/min) sollten Dosierungen über 10 mg pro Tag nur mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Verabreichung im Alter
Bei Patienten über 65 Jahren, die im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien Simvastatin erhielten, unterschied sich die Wirkung, gemessen an der Senkung der LDL- und Gesamtcholesterinwerte, nicht von derjenigen bei der Gesamtpopulation. Klinische oder im Labor erfasste störende Befunde wurden gesamthaft nicht vermehrt beobachtet. In einer klinischen Studie hingegen, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter ≥65 Jahre ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.
Pädiatrie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend eingenommen. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10–40 mg/Tag. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 40 mg täglich. Die Dosis sollte den individuellen Zielwerten der Therapie angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Mädchen sollten mindestens 1 Jahr nach der Menarche sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder unter 10 Jahren
Die Anwendung von Simvastatin Opopharma wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Aktive Lebererkrankung oder unerklärte persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenWie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
Die Ärzte sollten Statine mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Statinbehandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
– Einschränkung der Nierenfunktion.
– Nicht-kontrollierte Hypothyreose.
– Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen.
– Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat.
– Alkoholabhängigkeit.
– Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
– Weibliches Geschlecht.
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein Wert >10 ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK Werte in den meisten Fällen rückläufig.
Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5-mal die obere Normgrenze erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn die Symptome zurückgehen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Statin oder eine Behandlung mit einem alternativen Statin bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.
Wie bei anderen HMG-CoA Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In klinischen Studien (n= 41’413 Patienten), in welchen die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen wurden, betrug die Häufigkeit ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg.
In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarkts mit Simvastatin 80 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit folgenden Arzneimitteln erhöht:
Potente Hemmer von CYP3A4: Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer oder Nefazodon siehe «Interaktionen», «CYP3A4-Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit potenten CYP3A4 Hemmern sollte daher vermieden werden oder, falls notwendig, die Therapie mit Simvastatin unterbrochen werden.
Andere Arzneimittel
Gemfibrozil oder andere Fibrate (ausser Fenofibrat) (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten, die Gemfibrozil oder andere Fibrate (ausser Fenofibrat) erhalten, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 10 mg nicht überschreiten. Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, es sei denn die Vorteile überwiegen die Risiken dieser Kombination. Die Vorteile einer gleichzeitigen Medikation mit Fibraten (ausser Fenofibrat) sollte gegen die Risiken abgewogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Medikation von Simvastatin mit Fenofibrat, da Fenofibrat alleine Myopathie verursachen kann. Der Zusatz von Fibraten zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit Simvastatin wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden.
Ciclosporin oder Danazol (siehe «Interaktionen»). Die Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin oder Danazol behandelt werden, 10 mg täglich nicht überschreiten.
Amiodaron (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker
Verapamil mit höheren Dosierungen von Simvastatin (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil sollte die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Diltiazem (siehe «Interaktionen»). In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Diltiazem und Simvastatin 80 mg ein erhöhtes Risiko einer Myopathie. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem sollte eine Dosis von 40 mg Simvastatin pro Tag nicht überschritten werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das erhöhte Risiko dieser Kombination für Myopathie und Rhabdomyolyse.
Amlodipin. In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten mit Amlodipin und Simvastatin 40 mg nicht erhöht (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
Fusidinsäure (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»). Patienten unter Behandlung mit Fusidinsäure und Simvastatin könnten ein erhöhtes Risiko für Myopathie haben und sollten deshalb eng überwacht werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin sollte in Betracht gezogen werden.
Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer laufenden, doppelblinden, randomisierten kardiovaskulären Outcomes-Studie in China, UK und Skandinavien, zeigte eine Interims-Analyse durch ein unabhängiges Safety Monitoring Committee, dass die Myopathieinzidenz bei ungefähr 4700 UK-/Skandinavischen Patienten, welche entweder mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg und verzögert freigesetztem (ER) Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg behandelt wurden, vergleichbar ist mit der gesamthaften Inzidenz beschrieben in der klinischen Studiendatenbank für Simvastatin 40 mg (0,08%). Jedoch war die Inzidenz bei den ungefähr 3900 chinesischen Patienten desselben Behandlungsarmes höher als erwartet (ungefähr 0,9%). Das Risiko einer Myopathie war nicht erhöht unter den 8600 chinesischen, UK- oder Skandinavischen Patienten im Kontrollarm (Plazebo plus Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg). Da die Myopathieinzidenz bei chinesischen Patienten höher ist als bei Nicht-Chinesischen Patienten, sollte die Behandlung von chinesischen Patienten mit Simvastatin (speziell Dosierungen von 40 mg oder höher) zusammen mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin oder Niacin-haltigen Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin oder Niacin-haltigen Arzneimitteln bei chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob bei anderen asiatischen Patienten ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung besteht.
Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte, ULN) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») waren persitierende Transaminasenerhöhung (ALT 3× ULN) bei Simvastatin und Plazebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p= 0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n= 2221) und bei 5 Patienten der Plazebo-Gruppe (n= 2223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
In zwei weiteren kontrollierten klinischen Studien bei 1105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Arzneimittel zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg und 1,8% bei einer Dosis von 80 mg.
In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20’536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Plazebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (3× ULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n= 21) und bei Patienten unter Plazebo 0,09% (n= 9).
Erhöhte Serumtransaminasen erfordern besondere Beachtung: Es wird empfohlen, Leberfunktionsprüfungen vor Therapiebeginn und später, wenn klinisch angezeigt, durchzuführen. Bei Patienten mit Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test vor Dosiserhöhung, 3 Monate nach Erhöhung auf 80 mg und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres durchgeführt werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollte die Analyse sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Arzneimittel abgesetzt werden.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich (ULN) beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.
Hypertriglyzeridämie
Simvastatin senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10–17jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandlelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Plazebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»). Simvastatin wurde bei Kindern unter 10 Jahren oder bei Mädchen vor der Menarche nicht untersucht.
InteraktionenSimvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Das Risiko einer Myopathie einschliesslich einer Rhabdomyolyse ist während gemeinsamer Gabe mit Fibraten erhöht. Mit Gemfibrozil besteht ausserdem eine pharmakokinetische Interaktion, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin führt (siehe «Pharmakokinetische Wechselwirkungen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht. Für andere Fibrate stehen keine adäquaten Daten zu Pharmakovigilanz oder Pharmakokinetik zur Verfügung. Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen
Interagierende Stoffe Verordnungsempfehlungen
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Potente CYP-3A4-Inhibitoren: Gleichzeitige Anwendung
Itraconazol mit Simvastatin ist
Ketoconazol kontraindiziert.
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-Protease-Inhibitoren
Nefazodon
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Gemfibrozil Vermeiden, falls aber
notwendig, eine Dosis
von 10 mg Simvastatin
pro Tag nicht über-
schreiten.
----------------------------------------------------
Ciclosporin Eine Dosis von 10 mg
Danazol Simvastatin pro Tag
Andere Fibrate (ausser nicht überschreiten.
Fenofibrat)
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Amiodaron Eine Dosis von 20 mg
Verapamil Simvastatin pro Tag
nicht überschreiten.
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Diltiazem Eine Dosis von 40 mg
Amlodipin Simvastatin pro Tag
nicht überschreiten.
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Fusidinsäure Die Patienten sollten
engmaschig überwacht
werden. Eine vorüber-
gehende Unterbrechung
der Therapie mit Sim-
vastatin kann in Be-
tracht gezogen werden.
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Grapefruitsaft Während der Behandlung
mit Simvastatin Grape-
fruitsaft vermeiden.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Simvastatin
Simvastatin ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4. Potente Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 erhöhen das Risiko für eine Myopathie und Rhabdomyolyse durch die Erhöhung der Konzentration der inhibitorischen Aktivität der HMG-CoA-Reduktase im Plasma während der Therapie mit Simvastatin.
Zu diesen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol führte zu einer mehr als zehnfachen Erhöhung der Exposition mit Simvastatin (aktiver Betahydroxysäure-Metabolit). Telithromycin führte zu einer elffachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure.
Eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease- Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist daher kontraindiziert. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Simvastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Vorsicht ist angebracht, wenn Simvastatin mit bestimmten anderen weniger potenten CYP3A4-Inhibitoren kombiniert wird: Ciclosporin, Verapamil und Diltiazem (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ciclosporin
Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin insbesondere mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher sollte eine Dosis von 10 mg Simvastatin pro Tag nicht von Patienten überschritten werden, die gleichzeitig Ciclosporin erhalten. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wurde gezeigt, dass Ciclosporin die AUC von HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren vergrössert. Die Vergrösserung der AUC der Simvastatinsäure ist vermutlich teilweise auf eine CYP3A4- Hemmung zurückzuführen.
Danazol
Das Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse ist durch die gleichzeitige Anwendung von Danazol mit höheren Simvastatin-Dosen erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gemfibrozil
Gemfibrozil erhöht die AUC der Simvastatinsäure um das 1,9-Fache, möglicherweise aufgrund einer Hemmung des Glukuronidierungsweges (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amiodaron
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin in höheren Dosen erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.
Kalziumkanalblocker
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.
Diltiazem
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Unter einer Dosierung von 40 mg Simvastatin wurde das Myopathierisiko nicht durch die gleichzeitige Einnahme mit Diltiazem erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse nicht überwiegt.
Amlodipin
Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 40 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.
Niacin (Nicotinsäure)
Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure- Plasmakonzentration.
Fusidinsäure
Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Statinen, einschliesslich Simvastatin, erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Unter Simvastatin wurden Einzelfälle einer Rhabdomyolyse berichtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Simvastatin kann in Betracht gezogen werden. Patienten unter Fusidinsäure und Simvastatin sollten engmaschig überwacht werden, wenn die Gabe beider Arzneimittel nachweislich notwendig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.
Orale Antikoagulanzien
In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu
verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin Opopharma und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies mit Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.
Andere gleichzeitige Behandlungen
In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und nicht-steroidalen Entzündungshemmern verabreicht ohne Hinweise auf klinisch signifikante nachteilige Interaktionen.
Propranolol
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion nach gleichzeitiger Gabe von Einzeldosen von Simvastatin Opopharma und Propranolol beobachtet.
Schwangerschaft/StillzeitSimvastatin Opopharma ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Seltene Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft HMG-CoA-Reduktasehemmer erhalten hatten, liegen vor. In einer Überprüfung von ca. 200 Schwangerschaften, in denen die Frauen während des ersten Trimenons Simvastatin oder einen anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer erhielten, war die Inzidenz von kongenitalen Missbildungen jedoch vergleichbar mit derjenigen bei unbehandelten Frauen.
Simvastatin Opopharma sollte bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen oder den Verdacht haben schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Simvastatin Opopharma sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zum klaren Ausschluss einer Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Simvastatin Opopharma nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
Unerwünschte WirkungenDie Häufigkeitsangaben der folgenden unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden, sind anhand der Bewertung ihrer Inzidenzraten in grossen, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschliesslich HPS (Heart Protection Studie) und 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mit 20’536 resp. 4444 Patienten kategorisiert. Für HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgenommen wie auch Myalgie, Erhöhungen der Serumtransaminasen und der Kreatinkinase. Für 4S wurden alle unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aufgenommen. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin in diesen Studien geringer oder ähnlich im Vergleich zu Plazebo waren und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese unerwünschten Wirkungen als «selten» klassiert.
In der Studie HPS, in der 20’536 Patienten mit Simvastatin Opopharma 40 mg pro Tag (n= 10’269) oder mit Plazebo (n= 10’267) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar zwischen den Patienten unter Behandlung mit Simvastatin Opopharma und den Patienten unter Plazebo. Die Abbruchraten infolge unerwünschter Wirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (4,8% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin Opopharma 40 mg verglichen mit 5,1% bei Patienten unter Plazebo). Die Häufigkeit von Myopathie war <0,1% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin Opopharma 40 mg. Erhöhte Transaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze, bestätigt durch Wiederholungstest) kamen bei 0,21% (n= 21) der Patienten unter Behandlung mit Simvastatin Opopharma im Vergleich zu 0,09% (n= 9) der Patienten unter Plazebo vor.
Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind nach folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000) und sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Untersuchungen
Selten: Erhöhungen der Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Wirkungen auf die Leber»]), erhöhte alkalische Phosphatase, Erhöhung von Serumkreatinkinasespiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Anämie.
Störungen des Immunsystems
Ein offensichtlich auf Überempfindlichkeit zurückzuführendes Syndrom mit den folgenden Symptomen wurde selten beobachtet: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis, Gelenkschmerzen, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und Unwohlsein.
Störungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.
Sehr selten: Gedächtnisstörung.
Gastrointestinale Beschwerden
Selten: Konstipation, Abdominalschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Nausea, Erbrechen, Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Hautausschläge, Juckreiz, Alopezie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Selten: Myopathie, Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0%), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02%). Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»), Myalgie, Muskelkrämpfe.
Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.
Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.
Allgemeine Störungen
Selten: Asthenie.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Selten: Hepatitis/Gelbsucht.
Sehr selten: Leberversagen.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Schlaflosigkeit.
Häufigkeit nicht bekannt: Depressionen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufigkeit nicht bekannt: erektile Dysfunktion.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung.
Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:
– Schlafstörungen, einschliesslich Schlaflosigkeit und Alpträumen;
– sexuelle Dysfunktion;
– Depression;
– aussergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche im Alter von 10–17 Jahren
In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n= 175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin Opopharma behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor.
ÜberdosierungEs sind einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt geworden. Die maximal eingenommene Dosis war 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen.
Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen wird empfohlen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C10AA01
Simvastatin Opopharma Tabletten enthalten den lipid-senkenden Wirkstoff Simvastatin, der über ein Fermentationsprodukt synthetisch gewonnen wird. Nach peroraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-Biosynthese. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte und das HDL (high density lipoprotein)-Cholesterin sowohl in heterozygoten familiären als auch nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie erhöhte. Das war auch der Fall für Mischformen der Hyperlipidämie, bei welchen erhöhte Cholesterinwerte im Vordergrund standen und Diät allein ungenügend wirksam war. Nach 2 Wochen wurde eine deutliche Wirkung beobachtet; das Wirkungsmaximum wurde nach 4–6 Wochen erreicht. Die Wirkung wurde während der Fortdauer der Behandlung beibehalten. Wird die Behandlung mit Simvastatin gestoppt, kehren das Cholesterin und die Lipide auf Werte wie vor der Behandlung zurück.
Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Er hemmt somit jenes Enzym, das die Konversion des HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Diese Konversion ist ein früher Schritt in der Biosynthese des Cholesterins und die Behandlung mit Simvastatin Opopharma dürfte deshalb keine Anreicherung potentiell schädlicher Steroide verursachen. Zudem wird HMG-CoA rasch wieder zu Acetyl-CoA zurückmetabolisiert, welches an vielen biosynthetischen Abläufen im Organismus beteiligt ist.
Obwohl Cholesterin die Vorstufe aller Steroidhormone ist, zeigte Simvastatin keine klinische Wirkung auf den Haushalt der Steroidhormone.
Simvastatin verursachte keine Erhöhung der Lithogenizität der Galle und es ist daher nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Gallensteinen zu rechnen.
Resultate aus Tierversuchen, in denen Simvastatin oral verabreicht wurde, zeigten eine hohe Selektivität der Substanz für die Leber an, wo es bedeutend höhere Konzentrationen aufwies als in anderen Organen. Simvastatin wird in der Leber, dem hauptsächlichen Wirkungsort, einer deutlichen first-pass-Extraktion unterzogen und dann mit der Galle ausgeschieden. Es wurde festgestellt, dass die systemisch wirksame Menge der aktiven Form von Simvastatin weniger als 5% der oralen Dosis beträgt. Davon sind 95% an die Plasmaproteine gebunden.
Klinische Wirksamkeit
In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]) wurden 4444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20–40 mg/Tag (n= 2221) oder Plazebo (n= 2223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Plazebo) auf 8,2% (p= 0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Plazebo) auf 5% ab (p= 0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Plazebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Plazebo) auf 11,3% (p <0,00001).
Überdies senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler und nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) um 28% (p= 0,033; Simvastatin 75 Patienten, Plazebo 102 Patienten).
Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Simvastatin verminderte das Risiko für schwerere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p <0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Simvastatin auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p= 0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde das Risiko von schwerwiegenden koronaren Ereignissen um 55% reduziert (p= 0,002).
In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20’536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden 10’269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10’267 Patienten mit Plazebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.
Die Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag verminderte im Vergleich zu Plazebo das Risiko der Gesamtmortalität um 13% (p= 0,0003), zurückzuführen auf eine 18%-ige Reduktion der Todesfälle wegen Herzkrankheit (p= 0,0005); die Reduktion nicht-koronar bedingter Todesfälle war statistisch nicht signifikant. Simvastatin senkte auch das Risiko von bedeutenden koronaren Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit) um 27% (p <0,0001). Simvastatin verminderte den Bedarf für eine koronare Revaskularisation (einschliesslich Bypass-Operation am Herzen oder perkutane transluminale koronare Angioplastie [PTCA]) um 30% (p <0,0001). Simvastatin verringerte das Risiko eines ischämischen Hirnschlages um 30% (p <0,0001). Simvastatin verminderte ferner das Risiko einer Hospitalisation wegen Angina pectoris um 17% (p <0,00001). Die Risiken von bedeutenden koronaren Ereignissen und von bedeutenden vaskulären Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus bedeutenden koronaren Ereignissen, Hirnschlag oder Revaskularisationsverfahren) wurden bei Patienten mit oder ohne Herzkrankheit einschliesslich Diabetikern und Patienten mit peripherer Krankheit um etwa 25% vermindert. Zusätzlich verringerte Simvastatin bei Patienten mit Diabetes das Risiko nicht-koronar bedingter arterieller Eingriffe. Die durch Simvastatin erzielte Risikoreduktion auf das erste bedeutende vaskuläre Ereignis waren nicht korreliert mit folgenden Studienvariablen: Alter und Geschlecht des Patienten, Ausgangswerte LDL-C, HDL-C, Triglyceride, Apolipoproteine A-1 oder B, Hypertonie, Kreatininwerten, Basistherapie mit Herzkreislaufmedikamenten (d.h. Aspirin, Betablocker, ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. 32% der Patienten in der Plazebogruppe nahmen im Verlauf von 5 Jahren ein Statin (ausserhalb des Protokolls) ein, so dass die beobachteten Risikoreduktionen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterbewerten.
In der randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5–8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 mg/Tag (n= 204; 89% Männer) bzw. Plazebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p= 0,005) und mittleren (p= 0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p= 0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Plazebo 24%, p= 0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p= 0,04) signifikant geringer.
Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12’064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n= 1,553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n= 1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
Die Resultate von Studien, welche die Dosis-Wirkung von Simvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie aufzeigen, sind nachfolgend dargestellt.
Bei einem Drittel der Patienten wurde eine Reduktion des LDL-Cholesterins von 53% und mehr mit der Dosis von 80 mg erreicht verglichen mit 46% mit der 40 mg Dosis. Die Reduktion des LDL-Cholesterins war im Wesentlichen unabhängig vom Ausgangswert. Im Gegensatz dazu war die Reduktion der Triglyzeride abhängig vom Ausgangswert der Triglyzeride. Von den 664 unter 80 mg eingeschlossenen Patienten hatten 475 Patienten mit Plasmatriglyzeridwerten von ≤2,25 mmol/l eine mittlere Reduktion der Triglyzeride von 21%, während bei 189 Patienten mit Hypertriglyzeridämie (>2,25 mmol/l) eine mittlere Senkung der Triglyzeride von 36% resultierte. In diesen Studien wurden Patienten mit Triglyzeridwerten von >4,0 mmol/l ausgeschlossen.
In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15–39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Gaben oder 80 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-Cholesterinsenkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung respektive 25% für die 80 mg Dosierung. Ein Patient mit fehlender LDL-Rezeptor-Funktion hatte eine LDL-Cholesterinsenkung von 41% mit der 80 mg Dosis.
Klinische Studien bei Jugendlichen im Alter von 10–17 Jahren
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10–17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Plazebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.
Simvastatin senkte die Plasmawerte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, und Apolipoprotein B signifikant. Die Resultate der Extensionstudie nach 48 Wochen waren mit denjenigen der Basisstudie vergleichbar.
Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l – 7,5 mmol/l) in der mit Simvastatin 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l – 8,7 mmol/l) in der Gruppe die Plazebo erhielt.
Simvastatin senkte die durchschnittlichen Anfangswerte von Gesamtcholesterin um 26,5% (Plazebo: 1,6% Zunahme), von LDL-Cholesterin um 36,8% (Plazebo: 1,1% Zunahme), von Triglyzeriden um 7,9% (Plazebo: 3,2% Zunahme), von Apolipoprotein B um 32,4% (Plazebo: 0,5%), und erhöhte die durchschnittlichen Werte von HDL-Cholesterin um 8,3% (Plazebo: 3,6%).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirkung einer Behandlung mit Simvastatin in der Kindheit bezüglich einer Reduktion der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.
PharmakokinetikIn Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert.
Anhand einer i.v. Referenzdosis des Metaboliten L-654.969 (siehe «Metabolismus») wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Auf Grund des ausgeprägten First-Pass-Effektes fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.
In Untersuchungen der Dosis-Proportionalität fanden sich für Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und 120 mg keine erheblichen Abweichungen vom linearen AUC-Nachweis der Inhibitoren im Kreislauf. In Bezug auf den Nüchternzustand wurde das Plasmaprofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik einzelner und mehrerer Dosen von Simvastatin liess keine Anhäufung des Wirkstoffs durch die Wiederholung der Dosis erkennen. In allen pharmakokinetischen Studien wurde die maximale Plasmakonzentration der Inhibitoren nach 1,3 bis 2,4 Stunden erreicht.
Distribution
Simvastatin wird als erstes von der Leber, dem hauptsächlichen Organ seiner Aktivität, aufgenommen. Äquivalente des Wirkstoffs werden dann durch die Galle ausgeschieden (siehe «Elimination»). Simvastatin und sein Metabolit L-654.969 sind weitgehend an menschliche Plasmaproteine gebunden (95%). Deshalb ist die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs niedrig.
Metabolismus
Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.
Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure, L-654.969, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist der Ausgangspunkt für pharmakokinetische Studien der Beta-Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach erfolgter basischer Hydrolyse, der aktiven und der latenten Inhibitoren (Gesamt-Inhibitoren). Beide werden nach der Zufuhr von Simvastatin im Plasma bestimmt. Im Plasma finden sich, als hauptsächliche Metaboliten des Simvastatins, das L-654.969 und vier weitere aktive Metaboliten.
Elimination
In einer Verteilungsstudie mit14 C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5× 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren. Die Halbwertszeit des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion 1,9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren nach einer Einzeldosis eines verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmers ungefähr zweimal höher als jene bei gesunden Freiwilligen.
Ältere Patienten
Eine pharmakokinetische Studie ergab bei Patienten im Alter von 70–78 Jahren um ca. 45% höhere mittlere Plasmawerte von Simvastatin als bei Patienten im Alter von 18–30.
Pädiatrie
Für die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren gibt es keine Erfahrungen.
Präklinische DatenBasierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» sollten aber berücksichtigt werden.
Sonstige HinweiseBitte Hinweis auf Verfalldatum beachten.
Besondere Lagerungshinweise
Bei einer Temperatur unter 25 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren. Erwärmung auf über 50 °C, auch nur vorübergehend, ist zu vermeiden.
Zulassungsnummer59719 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinOpopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.
Stand der InformationMai 2010.
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