Pharmakokinetik

Absorption
Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eltrombopag wurde beim Menschen nicht ermittelt.
Food-Effekt
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (<50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch, nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen), hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition.
Distribution
Eltrombopag wird zu > 99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
Elimination
Eltrombopag wird weitgehend metabolisiert. Die Ausscheidung von Eltrombopag erfolgt zu 59% über die Fäzes (20% der Dosis als unverändertes Eltrombopag). 31% der Dosis ist in Form von Metaboliten im Urin zu finden. Die unveränderte Ausgangssubstanz ist im Urin nicht nachweisbar. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht:
Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-τ) auf als männliche Patienten.
Ethnische Zugehörigkeit:
Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
Pädiatrische ITP-Population
Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168 pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ).
Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 13 dargestellt.
Tabelle 13: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten

a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP aus den Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-τ) und Cmax basieren auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Schätzungen
Die in den pädiatrischen Studien in den einzelnen Altersgruppen verabreichten medianen Tagesdosen waren wie folgt:
1 bis 5 Jahre (n = 40): 37.0 mg (Range 8,8 mg – 68,0 mg)
6 bis 11 Jahre (n = 70): 57,6 mg (Range 4,7 mg – 68,0 mg)
12 bis 17 Jahre (n = 61): 64,0 mg (Range 18,6 mg – 74,41 mg)
Ca. 50% der Patienten im Alter von 6-17 Jahren wurden in Studie TRA115450/PETIT2 auf die Maximaldosis von 75 mg auftitriert.
Ältere Patienten
Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (> 60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Einschränkung der Nierenfunktion:
Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-inf) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.
Einschränkung der Leberfunktion:
Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf) um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-τ) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
SAA-Patienten
Die pharmakokinetischen Daten bei SAA-Patienten beschränken sich auf die vorläufigen Ergebnisse bei 23 SAA-Patienten (darunter 3 Jugendliche). Die Dosis-normalisierte Exposition (AUC(0-τ), Cmax) bei diesen Patienten war 2- bis 3-mal höher als die bei gesunden Probanden oder ITP-Patienten beobachtete Exposition und entsprach etwa jener bei HCV-Patienten.