Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AC18
Wirkungsmechanismus
Indacaterol ist ein «ultra»-lang wirkender beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Auswirkungen von Beta2-Adrenorezeptoragonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulation der intrazellulären Adenylzyklase zurückweisen, das Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches Monophosphat) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.
Pharmakodynamik
In Studien zur Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Onbrez Breezhaler wurde übereinstimmend eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1) während 24 Stunden festgestellt. Die Wirkung setzte rasch innerhalb von 5 Minuten nach Inhalation von Onbrez Breezhaler ein, was mit der Wirkung des ebenfalls rasch wirkenden Beta2-Agonisten Salbutamol vergleichbar ist. Zwei bis vier Stunden nach Dosisgabe war die maximale Wirkung erreicht. Nach Mehrfachdosierung bis zu 52 Wochen gab es keine Hinweise auf Tachyphylaxie bezüglich der bronchodilatatorischen Wirkung. Die bronchodilatatorische Wirkung war vom Zeitpunkt der Dosierung (morgens oder abends) unabhängig.
Onbrez Breezhaler reduzierte in einer Studie bei 27 Patienten sowohl die dynamische Hyperinflation als auch die Hyperinflation im Ruhezustand bei Patienten mit moderater bis schwerer COPD. Nach 14-tägiger Anwendung von 300 µg einmal täglich erhöhte sich die Inspirationskapazität bei gleichbleibender, submaximaler körperlicher Betätigung im Vergleich zu Placebo um 317 ml. Ausserdem wurden ein statistisch signifikanter Anstieg der Inspirationskapazität im Ruhezustand, der Ausdauer bei körperlicher Betätigung und des FEV1 sowie eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe-Messgrössen festgestellt.
Auswirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzmuskels
Die Auswirkungen von Onbrez Breezhaler auf das QT-Intervall wurden in einer doppelt verblindeten, placebo- und aktiv (Moxifloxacin) kontrollierten Studie nach Mehrfachdosierung mit Indacaterol über 2 Wochen bei 404 gesunden Freiwilligen untersucht.
Im geprüften Dosisbereich gab es keine Anzeichen für einen Zusammenhang zwischen Konzentration und Delta-QTc. Analoge Untersuchungen bei COPD-Patienten wurden mit Onbrez Breezhaler nicht durchgeführt.
Die Auswirkungen von Onbrez Breezhaler auf die Herzschlagfrequenz und den Herzrhythmus wurden mit Hilfe eines kontinuierlichen 24-Stunden-EKGs (Holter-Monitoring) bei einer Teilgruppe von 605 Patienten mit COPD aus einer 26-wöchigen, doppelt verblindeten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studie untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Studien»). Das Holter-Monitoring erfolgte einmal zu Beginn und bis zu drei Mal im Verlauf des 26-wöchigen Behandlungszeitraums.
Ein Vergleich der mittleren Herzschlagfrequenz über 24 Stunden ergab für keine der beiden empfohlenen Dosen eine Erhöhung gegenüber dem Grundwert. Die stündliche Analyse der Herzschlagfrequenz war bei beiden Dosen mit den für Placebo und Tiotropium erhaltenen vergleichbar.
Auswirkungen auf Serumkalium- und Plasmaglukosespiegel
In einer 26-wöchigen, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des Serumkaliumwertes und des Plasmaglukosewertes beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm von Onbrez Breezhaler bestand aus 16 Hauptstudien, an denen über 9'000 Patienten mit klinisch diagnostizierter mittlerer bis schwerer COPD im Alter von 40 Jahren oder älter teilnahmen. Die Dauer der klinischen Studien betrug bis zu 1 Jahr. Die Patienten hatten eine Rauchervorgeschichte von mindestens 20 Packungsjahren, nach Anwendung eines Bronchodilatators einen FEV1 von <80% und ≥30% des prognostizierten Normwertes sowie ein FEV1/FVC-Verhältnis von unter 70%.
In diesen Studien hatte einmal täglich angewendetes Indacaterol in einer Dosis von 150 Mikrogramm und 300 Mikrogramm über 24 Stunden hinweg klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion zur Folge, wie anhand der Einsekundenkapazität bzw. FEV1 gemessen wurde. Am primären Endpunkt nach 12 Wochen (24-Stunden-Trough-FEV1) ergab sich bei Anwendung der 150-Mikrogramm-Dosis ein Anstieg um 0.13 bis 0.18 l verglichen mit dem Placebo (p<0.001) und ein Anstieg um 0,06 l im Vergleich zu 50 Mikrogramm Salmeterol zweimal täglich (p<0.001).
In dieser Studie wurden in der Gruppe unter Indacaterol 150 Mikrogramm bei 51.2% der behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse beobachtet, in der Gruppe unter Salmeterol bei 45.6% und in derjenigen unter Placebo bei 46.6%.
Die 300-Mikrogramm-Dosis führte im Placebovergleich zu einem Anstieg um 0,17 bis 0,18 l (p<0.001). Die Wirkung von einmal täglich angewendetem Indacaterol jeweils zur selben Zeit morgens oder abends setzte schnell ein, d.h. innerhalb von 5 Minuten. Bei Erreichen des Fliessgleichgewichts (steady state) trat die mittlere maximale Verbesserung 2-4 Stunden nach Inhalation ein.
In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten und aktiv (offene Gabe von Tiotropium) kontrollierten Studie mit 2'059 Patienten stellte sich nach einmal täglicher Anwendung von 150 µg bzw. 300 µg Onbrez Breezhaler nach 5 Minuten eine mittlere Verbesserung des FEV1 um 0.12 l bzw. 0.13 l relativ zum Grundwert ein. Der durchschnittliche Spitzenwert der Verbesserung betrug, relativ zum Grundwert berechnet, nach der ersten Dosis (Tag 1) 0.19 l bzw. 0.24 l und verbesserte sich auf 0.23 l bzw. 0.26 l, nachdem das pharmakodynamische Fliessgleichgewicht erreicht war (Tag 14). Am primären Endpunkt (Woche 12) zeigten sowohl die Behandlungsgruppe, die 150 µg als auch diejenige, die 300 µg Onbrez Breezhaler einmal täglich erhielt, einen signifikant höheren FEV1-Talwert im Vergleich zu Placebo (beide 0.18 l, p <0.001) und zu Tiotropium (0.05 l, p = 0.004, bzw. 0.04 l, p = 0.01).
In dieser Studie wurden bei einer Teilgruppe von Patienten tagsüber über jeweils 12 Stunden hinweg serielle Spirometriemessungen vorgenommen. Die Verbesserung der Lungenfunktion blieb nach der ersten Dosis 24 Stunden lang sowie auch über den 26-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg konstant und ohne Anzeichen einer Gewöhnung erhalten.
Die Ergebnisse aus einer 12-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei 416 Patienten, in der die Dosis zu 150 µg einmal täglich geprüft wurde, waren den Ergebnissen für diese Dosis aus der 26-wöchigen Studie ähnlich. Die mittlere maximale Verbesserung des FEV1-Wertes relativ zum Grundwert betrug nach 1 Behandlungstag mit einmal täglicher Anwendung 0.23 l. Am primären Endpunkt (Woche 12) wurde bei Anwendung von 150 µg Onbrez Breezhaler einmal täglich ein signifikant höherer FEV1-Talwert im Vergleich zu Placebo festgestellt (0.13 l, p <0.001).
In einer 52-wöchigen, placebokontrollierten und aktiv (Formoterol) kontrollierten Studie bei 1'732 Patienten zur Überprüfung der Onbrez Breezhaler-Dosis zu 300 µg einmal täglich und einer höheren Dosis betrug die mittlere Verbesserung des FEV1 relativ zum Grundwert nach 5 Minuten 0.14 l, wobei sich nach Gabe der ersten Dosis (Tag 1) eine maximale Verbesserung von 0.20 l gegenüber dem Grundwert einstellte. Am primären Endpunkt (Woche 12) war bei Anwendung von 300 µg Onbrez Breezhaler einmal täglich ein signifikant höherer FEV1-Talwert im Vergleich zu Placebo (0.17 l, p <0.001) und zu Formoterol (0.1 l, p = 0.001) festzustellen. Diese Verbesserung der Lungenfunktion blieb über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg erhalten und in dieser Zeit ergaben sich keine Anzeichen eines Nachlassens der Wirksamkeit. Bei allen Untersuchungen war Onbrez Breezhaler in Bezug auf den FEV1-Talwert gegenüber Formoterol überlegen.
In einer 2-wöchigen, placebokontrollierten und aktiv (offene Gabe von Salmeterol) kontrollierten Crossover-Studie wurde bei 68 Patienten eine Spirometriemessung über 24 Stunden durchgeführt. Nach 14-tägiger Behandlung einmal täglich blieb die Verbesserung der Lungenfunktion im Vergleich zu Placebo über 24 Stunden stabil. Darüber hinaus war der FEV1-Talwert statistisch signifikant höher als bei Anwendung von Salmeterol (0.09 l, p = 0.011). Bei einer Teilgruppe der Patienten (n = 236) aus der 26-wöchigen Studie wurden nach 26 Wochen ähnliche Ergebnisse in der seriellen Spirometrie erzielt. Beide Studien liefern somit weitere Belege für die Verbesserung des FEV1 gegenüber Placebo bei Anwendung von Onbrez Breezhaler einmal täglich und für die Aufrechterhaltung der Bronchodilatation während des gesamten 24-stündigen Dosierintervalls im Vergleich zum Placebo.
In der 26-wöchigen Studie wurde für Onbrez Breezhaler eine signifikante Verbesserung der Dyspnoe im Vergleich zum Grundwert (gemessen anhand des Transitional Dyspnoa Index [TDI]) festgestellt. Diese Verbesserung gegenüber Placebo blieb sowohl bei Anwendung von 150 µg als auch bei Anwendung von 300 µg über die gesamten 26 Wochen hinweg erhalten. Darüber hinaus war die einmal tägliche verblindete Anwendung von 300 µg Onbrez Breezhaler zu allen Zeitpunkten gegenüber offen verabreichtem Tiotropium statistisch überlegen (p ≤0.01). Der Anteil der Patienten, die einen fokalen TDI-Score von ≥1.0 erreichten (was einem klinisch signifikanten Unterschied entspricht), war in der Indacaterol-Gruppe zu allen 4 Beurteilungszeitpunkten im Vergleich zu der Placebogruppe signifikant höher (p ≤0.001): nach 26 Wochen lagen die Anteile bei 62.4% mit einmal täglich 150 µg Onbrez Breezhaler und bei 70.8% mit einmal täglich 300 µg Onbrez Breezhaler, im Vergleich zu 57.3% mit Tiotropium bzw. 46.6% mit Placebo.
In einer 26-wöchigen Studie erzielte die einmal täglichen Anwendung von 150 µg Onbrez Breezhaler gegenüber Placebo eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität (SGRQ), der Atembeschwerden (Dyspnoe, TDI Score) und Abnahme der benötigten Notafallmedikation.
In der 52-wöchigen Studie wurde bei einmal täglicher Anwendung von 300 µg Onbrez Breezhaler eine statistisch signifikante Verringerung der Anzahl Hübe eines Bedarfsarzneimittels eines kurzwirkenden beta2-adrenergen Agonisten im Vergleich zu Formoterol und Placebo festgestellt (1.69, 1.35 bzw. 0.02 weniger Hübe). In ähnlicher Weise war auch in der 26-wöchigen Studie die reduzierte Anwendung des Bedarfsarzneimittels bei einmal täglicher Behandlung mit 150 µg und 300 µg Onbrez Breezhaler statistisch signifikant im Vergleich zu offen verabreichtem Tiotropium und Placebo (1.45 und 1.56 im Vergleich zu 0.99 bzw. 0.39 weniger Hübe). In der 12-wöchigen Studie (in der kein aktives Vergleichspräparat verwendet wurde) wurde bei einmal täglicher Anwendung von 150 µg Onbrez Breezhaler ein ähnliches Muster festgestellt.
Langzeitdaten
In den Langzeitstudien mit einer Behandlungsdauer von 12, 26 und 52 Wochen war das Risiko einer Exazerbation der COPD bei den Patienten, die einmal täglich 150 µg oder 300 µg Onbrez Breezhaler erhielten, numerisch geringer als mit Placebo. Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war in der 26-wöchigen Studie bei Behandlung mit 150 µg einmal täglich und in der 52-wöchigen Studie bei Behandlung mit 300 µg einmal täglich im Vergleich zu Placebo signifikant länger (p = 0.019 bzw. p =0.03).
In den Langzeitstudien mit einer Behandlungsdauer von 12, 26 und 52 Wochen verbesserte Onbrez Breezhaler ausserdem die gesundheitsbezogene Lebensqualität (bei Messung mithilfe des St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Beide empfohlenen Dosen bewirkten einen signifikant niedrigeren (verbesserten) mittleren Gesamtscore im SGRQ sowie auch der Scores der Einzelkomponenten im Vergleich zu Placebo: In der 12-wöchigen Studie war sowohl nach 8 wie auch nach 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung über den klinisch bedeutsamen Mindestunterschied von 4 Einheiten hinaus feststellbar. Dies wurde auch in der 52-wöchigen Studie nach 8, 24, 44 und 52 Wochen bei einmal täglicher Behandlung mit 300 µg gezeigt. In der 26-wöchigen Studie ergab sich für die einmal täglich mit 150 µg behandelten Patienten ein signifikant niedrigerer mittlerer SGRQ-Score im Vergleich zu Tiotropium (p ≤0.05).
Die einmal tägliche Behandlung mit 150 µg und 300 µg Onbrez Breezhaler über 26 Wochen bewirkte im Vergleich zu Placebo eine signifikante Erhöhung des Anteils symptomfreier Tage (bezogen auf die Tagessymptome) (p <0.02) sowie des Anteils der Tage, an denen die Patienten ihren normalen Alltagsbeschäftigungen nachgehen konnten (p <0.001).