Pharmakokinetik

Indacaterol ist das reine R-Enantiomer des Moleküls. Pharmakokinetische Daten wurden von einer Reihe von klinischen Studien, gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten erhalten.
Absorption
Inhalative Verabreichung
Nach Inhalation von Indacaterol dauerte es nach Anwendung einer Inhalationseinzeldosis oder wiederholter Inhalationsdosen durchschnittlich etwa 15 Minuten, bis Spitzenkonzentrationen von Indacaterol im Serum erreicht waren. Die systemische Exposition von Indacaterol erhöhte sich mit steigender Dosis (150 µg bis 600 µg) proportional zur Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol nach einer Inhalationsdosis betrug im Durchschnitt 43-45%. Die systemische Exposition ist das gemeinsame Resultat der Resorption über Lunge und Darm.
Bei wiederholten Verabreichungen einmal täglich stiegen die Serumkonzentrationen von Indacaterol an. Das Fliessgleichgewicht (Steady-State) war innerhalb von 12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. der AUC-Wert im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 75 µg und 600 µg im Bereich von 2.9 bis 3.8. Die systemische Exposition nach Inhalation setzt sich aus oraler und pulmonaler Absorption zusammen, wobei die pulmonale Absorption den Hauptbeitrag darstellt.
Orale Verabreichung
Die orale Bioverfügbarkeit von Indacaterol ist beim Schlucken einer Kapsel ungefähr 25% bei einer orogastrointestinalen Absorptionsrate von 30-50%. Cmax wird innerhalb von 0.5-2 Stunden erreicht.
Distribution
Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vz) von Indacaterol 2'361 bis 2'557 Liter, was für eine weit reichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine in vitro betrug 94.1 bis 95.3% bzw. 95.1 bis 96.2%.
Metabolismus
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion)-Studie beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar und machte etwa ein Drittel des gesamten arzneimittelbedingten AUC-Wertes über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glucuronid von Indacaterol und C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als Metabolite identifiziert.
In vitro-Untersuchungen ergaben, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform ist, die Indacaterol zum phenolischen O-Glucuronid metabolisierte. Die oxidativen Metabolite wurden in Inkubationen mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein niederaffines Substrat für die Effluxpumpe P-gp ist.
Elimination
In klinischen Studien, die unter anderem auch die Gewinnung von Harnproben vorsah, war die Menge an unverändert über den Harn ausgeschiedenem Indacaterol generell niedriger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0.46 und 1.20 l/h. In Anbetracht dessen, dass die Serumclearance von Indacaterol 18.8 bis 23.3 l/h. beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 5% der systemischen Clearance).
In einer ADME-Studie beim Menschen mit oral verabreichtem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über die Faeces gegenüber der Ausscheidung über den Harn. Indacaterol wurde über die menschlichen Faeces überwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterolmetaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden.
Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Exkrementen vollständig.
Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45.5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 56 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady State von etwa 12 bis 15 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Einer Populationsanalyse der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die systemische Konzentration bei COPD-Patienten nach Inhalation zufolge kann Onbrez Breezhaler bei allen Alters- und Gewichtsgruppen und ungeachtet des Geschlechts bedenkenlos angewendet werden. Es ergaben sich keine Anzeichen eines Unterschieds zwischen ethnischen Subgruppen in dieser Population.
Die Pharmakokinetik von Indacaterol wurde bei zwei verschiedenen UGT1A1-Genotypen untersucht – dem voll funktionsfähigen [(TA)6, (TA)6] Genotyp und dem schwach aktiven [(TA)7, (TA)7]-Genotyp (Genotyp des Gilbert-Syndroms). Die Studie zeigte, dass die AUC- und Cmax-Werte von Indacaterol im Steady State bei Vorhandensein des [(TA)7, (TA)7]-Genotyps 1.2-mal höher waren, was darauf hindeutet, dass die systemische Exposition von Indacaterol von dieser Variante des UGT1A1-Genotyps nur unwesentlich beeinflusst wird.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und moderater Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung und den gesunden Kontrollpersonen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund der sehr geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination aus dem Körper wurde keine Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.