Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Auswirkungen von Indacaterol, wie sie bei Toxizitätsstudien an Hunden beobachtet wurden, bezogen sich überwiegend auf das Herzkreislaufsystem und umfassten Tachykardie, Arrhythmien und Läsionen des Herzmuskels. Bei diesen Auswirkungen handelt es sich um bekannte pharmakologische Effekte, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind. Während einer chronischen Toxizitätsstudie in Hunden wurden erhöhte Kreatinin-Konzentrationen im Blut festgestellt, doch weder in dieser noch in irgendeiner anderen Studie gab es andere Ergebnisse, die auf eine veränderte Nierenfunktion hindeuten. Sonstige relevante Folgeerscheinungen, die bei Toxizitätsstudien mit Wiederholungsgabe festgestellt wurden, waren eine leichte Reizung der oberen Atemwege bei Ratten, d.h. Rhinitis und Epithelveränderungen der Nasenhöhle und des Larynx. Alle diese Befunde wurden nur bei solchen Anwendungskonzentrationen festgestellt, welche die maximalen, beim Menschen angewendeten Konzentrationen in ausreichendem Mass überschritten, um für die klinische Anwendung von geringer Relevanz zu sein.
Unerwünschte Effekte hinsichtlich Fruchtbarkeit, Schwangerschaft, der embryonalen/foetalen Entwicklung und der prä- und postnatalen Entwicklung waren lediglich bei Dosen von mehr als dem 195-Fachen der beim Menschen empfohlenen maximalen Inhalationstagesdosis von 300 µg (auf mg/m2 Basis) festzustellen. Diese Effekte, d.h. eine erhöhte Häufigkeit des Auftretens einer Skelettveränderung, traten bei Kaninchen auf. Bei Ratten oder Kaninchen war Indacaterol nach subkutaner Anwendung nicht teratogen. Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Das karzinogene Potenzial von Indacaterol wurde in einer 2-jährigen Inhalationsstudie bei Ratten und in einer 26-wöchigen Studie bei transgenen Mäusen nach oraler Anwendung geprüft. Bei weiblichen Ratten führte die lebenslange Behandlung mit einer etwa 68-mal höheren Dosis als die beim Menschen empfohlene maximale Tagesdosis von 300 µg (auf mg/m2 Basis) zu einem Anstieg der Häufigkeiten des Auftretens gutartiger ovarieller Leiomyome und einer fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur. Der Anstieg von Leiomyomen im Genitaltrakt weiblicher Ratten wurde in ähnlicher Weise auch bei anderen β2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden bei oraler Gabe (Sonde) von Indacaterol in einer etwa 9'800 Mal höheren Dosis als die beim Menschen empfohlene maximale Tagesdosis von 300 µg (auf mg/m2 Basis) über 26 Wochen keine Anzeichen auf Tumorigenität beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Reproduktionsstudien bzw. sonstige Daten aus tierexperimentellen Studien ergaben keine Hinweise auf Probleme bzw. eine mögliche Probleme in Bezug auf die Fruchtbarkeit von Männern oder Frauen.