Zusammensetzung

Wirkstoff: Simvastatinum.
Hilfsstoffe: Antioxidans: E 320, excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 20 mg (mit Bruchrille, teilbar), 40 mg (mit Bruchrille, teilbar) und 80 mg (mit Bruchrille, teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion von erhöhtem Gesamt- und LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie und bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie zusätzlich zur Diät, wenn diese und andere nicht-pharmakologische Massnahmen (wie Fitnesstraining und Gewichtsreduktion) keine ausreichende Wirkung erbringen.
Simvastatin Actavis ist auch indiziert als Adjuvans zur Diät und zu anderen nicht-diätetischen Massnahmen (z.B. LDL-Apherese) für die Reduktion von erhöhtem Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, wenn der Erfolg dieser Massnahmen ungenügend ist.
Bei Patienten mit hohem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), wie z.B. Patienten mit Diabetes mellitus, Status nach zerebrovaskulärem Insult, anderen zerebrovaskulären Erkrankungen oder periphervaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit bestehender koronarer Herzkrankheit ist Simvastatin Actavis indiziert. Simvastatin Actavis führt zu einer Reduktion der Gesamtmortalität infolge Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität, der kardiovaskulären Ereignisse, zur Reduktion von notwendigen koronaren, nicht-koronaren und peripheren Revaskularisationen und zur Reduktion des Risikos von Hospitalisationen wegen Angina pectoris. Bekannte Ursachen der kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität wie Hypertonie und Diabetes mellitus sollten behandelt und das Rauchen eingestellt werden.
Simvastatin Actavis ist indiziert zur Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit mässig erhöhtem Gesamtcholesterin (5,5–8,0 mmol/l).

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Simvastatin Actavis soll der Patient einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, die während der Behandlung weiterzuführen ist. Notwendige Dosierungsanpassungen sollen im Abstand von mindestens 4 Wochen erfolgen und bei Neueinstellungen 40 mg pro Tag nicht übersteigen. Die Tabletten werden unzerkaut in der Regel mit der Abendmahlzeit eingenommen. Die 80 mg Dosierung bleibt wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse den Patienten vorbehalten, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen.
Wegen dieses Risikos sollten Patienten, bei denen eine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterin mit 40 mg nicht erreicht wird, nicht auf 80 mg Simvastatin, sondern auf eine alternative LDL-Cholesterin-senkende Therapie umgestellt werden, welche eine stärkere Senkung des LDL-Cholesterinwertes bewirkt. Das Myopathie-Risiko ist prinzipiell ein bekannter dosisabhängiger Klasseneffekt aller Statine (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Übliche Dosierung
Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder mit bestehender koronarer Herzkrankheit
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (mit oder ohne Hyperlipidämie), einschliesslich Patienten mit Diabetes mellitus, cerebrovaskulärer oder peripherer Gefässerkrankung oder mit bestehender Herzkrankheit, beträgt die Dosis von Simvastatin Actavis 40 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis am Abend.
Patienten mit Hyperlipidämie, die nicht zur obigen Risikogruppe gehören
Die Anfangsdosis beträgt 10 bis 20 mg täglich und soll als Einzeldosis mit der Abendmahlzeit unzerkaut eingenommen werden. Patienten die eine grössere LDL-Reduktion (über 45%) benötigen, können mit einer Dosis von 40 mg/Tag als Einzeldosis abends beginnen. Dosierungsanpassungen sollten wie oben beschrieben vorgenommen werden.
Beim Absinken des Gesamtcholesterins unter 160 mg/dl (4,1 mmol/l) oder des LDL-Cholesterins unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l) ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Die Behandlung mit Simvastatin Actavis sollte abgebrochen werden, wenn nach einer Therapiedauer von 3 Monaten keine befriedigende Wirkung feststellbar ist.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie beträgt 40 mg Simvastatin Actavis täglich. Simvastatin Actavis sollte bei diesen Patienten eingesetzt werden als Adjuvans zu anderen lipidsenkenden Behandlungen (z.B. LDL-Apherese) oder wenn solche andere Behandlungen nicht zur Verfügung stehen.
Begleitende Behandlung
Simvastatin Actavis ist allein wirksam oder in Kombination mit Anionentauschern.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Actavis mit Fibraten ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat sollte die Dosis von Simvastatin Actavis 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Actavis mit Verapamil oder Diltiazem, sollte die Dosis von Simvastatin Actavis 10 mg pro Tag nicht überschreiten.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Simvastatin Actavis mit Amiodaron, Amlodipin oder Ranolazin sollte die Dosis von Simvastatin Actavis 20 mg pro Tag nicht überschreiten. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Niereninsuffizienz
Da Simvastatin nicht in nennenswertem Ausmass durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei mässiger Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <30 ml/min) sollten Dosierungen über 10 mg pro Tag nur mit Vorsicht verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Verabreichung im Alter
Bei Patienten über 65 Jahren, die im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien Simvastatin erhielten, unterschied sich die Wirkung, gemessen an der Senkung der LDL- und Gesamtcholesterinwerte, nicht von derjenigen bei der Gesamtpopulation. Klinische oder im Labor erfasste störende Befunde wurden gesamthaft nicht vermehrt beobachtet. In einer klinischen Studie hingegen, bei welcher Patienten mit 80 mg Simvastatin pro Tag behandelt wurden, wiesen Patienten im Alter ≥65 Jahre ein erhöhtes Risiko betreffend Myopathie auf im Vergleich zu Patienten <65 Jahre.
Pädiatrie
Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie:
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich am Abend eingenommen. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 10-40 mg/Tag. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 40 mg täglich. Die Dosis sollte den individuellen Zielwerten der Therapie angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Jungen sollten mindestens im Tanner-Stadium II sein. Mädchen sollten mindestens 1 Jahr nach der Menarche sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder unter 10 Jahren:
Die Anwendung von Simvastatin Actavis wird bei Kindern unter 10 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Aktive Lebererkrankung oder unerklärte persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
Schwangerschaft und Stillperiode (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
Die Ärzte sollten Statine mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Statinbehandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
Einschränkung der Nierenfunktion.
Nicht-kontrollierte Hypothyreose.
Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen.
Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat.
Alkoholabhängigkeit.
Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
Weibliches Geschlecht.
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein Wert >10 ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5-mal die obere Normgrenze erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn die Symptome zurückgehen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Statin oder eine Behandlung mit einem alternativen Statin bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.
Wie bei anderen HMG-CoA Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.
In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarkts mit Simvastatin 80 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.
Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung - Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).
Arzneimittelinteraktionen
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit folgenden Arzneimitteln erhöht:
Kontraindizierte Arzneimittel
Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder Nefazodon). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Andere Arzneimittel:
Fusidinsäure: Patienten unter Behandlung mit Fusidinsäure und Simvastatin können ein erhöhtes Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse haben (siehe «Interaktionen», «Andere Arzneimittelinteraktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Simvastatin wird nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als unumgänglich erachtet wird, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure unterbrochen werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure Behandlung erforderlich ist, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Andere Fibrate: Bei Patienten, die Fibrate, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat erhalten, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 10 mg nicht überschreiten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Medikation von Simvastatin mit Fenofibrat, da Fenofibrat alleine Myopathie verursachen kann. Der Zusatz von Fibraten zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit Simvastatin wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden (siehe «Interaktionen»).
Amiodaron (siehe «Interaktionen»). Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker
Verapamil oder Diltiazem. Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
Amlodipin. In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Simvastatin könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.
Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer laufenden, doppelblinden, randomisierten kardiovaskulären Outcomes-Studie in China, UK und Skandinavien, zeigte eine Interims-Analyse durch ein unabhängiges Safety Monitoring Committee, dass die Myopathieinzidenz bei ungefähr 4700 UK-/Skandinavischen Patienten, welche entweder mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg und verzögert freigesetztem (ER) Niacin/Laropiprant 2g/40 mg behandelt wurden, vergleichbar ist mit der gesamthaften Inzidenz beschrieben in der klinischen Studiendatenbank für Simvastatin 40 mg (0,08%). Jedoch war die Inzidenz bei den ungefähr 3900 chinesischen Patienten desselben Behandlungsarmes höher als erwartet (ungefähr 0,9%). Das Risiko einer Myopathie war nicht erhöht unter den 8600 chinesischen, UK- oder Skandinavischen Patienten im Kontrollarm (Plazebo plus Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg). Da die Myopathieinzidenz bei chinesischen Patienten höher ist als bei Nicht-Chinesischen Patienten, sollte die Behandlung von chinesischen Patienten mit Simvastatin (speziell Dosierungen von 40 mg oder höher) zusammen mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin oder Niacin-haltigen Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin oder Niacin-haltigen Arzneimitteln bei chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob bei anderen asiatischen Patienten ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung besteht (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
Grapefruit-Saft
Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», «Andere Arzneimittelinteraktionen»).
Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte, ULN) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen») waren persistierende Transaminasener-höhungen (ALT >3× ULN) bei Simvastatin und Plazebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Plazebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
In zwei weiteren kontrollierten klinischen Studien bei 1'105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Arzneimittel zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg und 1,8% bei einer Dosis von 80 mg.
In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Plazebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3xULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Plazebo 0,09% (n=9).
Erhöhte Serumtransaminasen erfordern besondere Beachtung: Es wird empfohlen, Leberfunktionsprüfungen vor Therapiebeginn und später, wenn klinisch angezeigt, durchzuführen. Bei Patienten mit Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test vor Dosiserhöhung, 3 Monate nach Erhöhung auf 80 mg und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres durchgeführt werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollte die Analyse sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Simvastatin Actavis soll umgehend unterbrochen werden, wenn schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Simvastatin Actavis soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich (ULN) beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.
Interstitielle Lungenerkrankung
Unter einigen Statinen wurden aussergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Symptome können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, sollte die Statintherapie unterbrochen werden.
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.
Hypertriglyzeridämie
Simvastatin senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10-17jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandlelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Plazebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.
Diabetes mellitus
Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies ist jedoch kein Grund die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhten Triglyceriden, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Kontraindizierte Arzneimittel:
Die gleichzeitige Verabreichung der nachfolgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:
Potente Hemmer von CYP3A4
Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z,B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder Nefazodon) (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik»).
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse», «Pharmakokinetik».
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Verordnungsempfehlungen zu interagierenden Arzneimitteln sind in der untenstehenden Tabelle zusammengefasst (weitere Details sind im Text erläutert, siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mit einem erhöhten Risiko für eine Myopathie/Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittelwechselwirkungen

Andere Arzneimittelinteraktionen:
Andere Fibrate: Bei Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») und anderen Fibraten ist das Risiko für Myopathie erhöht. Wenn diese lipidsenkenden Arzneimittel alleine verabreicht werden, kann dies ebenfalls zu einer Myopathie führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin und Fenofibrat gibt es keine Anzeichen dafür, dass das Myopathierisiko über die Summe der Risiken der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgeht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Amiodaron
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron und Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer klinischen Studie wurde bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron einnahmen, über eine Myopathie berichtet. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amiodaron nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker
Verapamil
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und 40 mg oder 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Verapamil zu einer 2,3fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Verapamil nicht überschreiten.
Diltiazem
Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und 80 mg Simvastatin erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit Diltiazem zu einer 2,7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 10 mg pro Tag bei Kombination mit Diltiazem nicht überschreiten.
Amlodipin
Für Patienten unter Amlodipin, die gleichzeitig 80 mg Simvastatin erhielten, besteht ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer Myopathie war bei Patienten unter 40 mg Simvastatin durch die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin nicht erhöht. In einer pharmakokinetischen Studie führte eine gleichzeitige Anwendung mit Amlodipin zu einer ca. 1,6fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Die Dosis von Simvastatin sollte daher 20 mg pro Tag bei Kombination mit Amlodipin nicht überschreiten.
Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Niacin (Nicotinsäure)
Die Kombination von Simvastatin und Niacin (Nicotinsäure) in lipidsenkenden Dosen (≥1 g/Tag) wurde mit selten auftretenden Fällen von Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. In einer pharmakokinetischen Studie führte die gemeinsame Anwendung einer Einzeldosis von 2 g Nicotinsäure als Retardpräparat mit 20 mg Simvastatin zu einer mässigen Erhöhung der AUC von Simvastatin und der Simvastatinsäure sowie der Cmax der Simvastatinsäure- Plasmakonzentration.
Colchicin
Bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und Simvastatin, wurde über Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Es wird eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen, die diese Kombination einnehmen.
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft hemmt Cytochrom P450 3A4. Genuss grosser Mengen von Grapefruitsaft (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin führte zu einer 7fachen Erhöhung der Exposition mit der Simvastatinsäure. Der Genuss von 240 ml Grapefruitsaft am Morgen und die Einnahme von Simvastatin am Abend führte ebenso zu einer 1,9fachen Erhöhung. Der Genuss von Grapefruitsaft sollte deshalb während der Therapie mit Simvastatin vermieden werden.
Orale Antikoagulanzien
In zwei klinischen Studien, von denen die eine mit gesunden Probanden, die andere mit Patienten mit Hypercholesterinämie durchgeführt wurde, führte Simvastatin 20–40 mg/Tag zu einer moderaten Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien vom Typ der Cumarin-Derivate. Die Prothrombinzeit, angegeben in der International Normalized Ratio (INR), erhöhte sich bei den Probanden von 1,7 auf 1,8 und bei den Patienten von 2,6 auf 3,4. Es wurden sehr seltene Fälle von Erhöhungen der INR berichtet. Daher sollte bei Patienten, die Cumarin- Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn einer Therapie mit Simvastatin und danach in häufigen Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschliessend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarin-Derivaten üblich sind. Wird die Dosis von Simvastatin geändert oder Simvastatin abgesetzt, sollte dieselbe Vorgehensweise eingehalten werden. Die Therapie mit Simvastatin wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, in Zusammenhang gebracht.
Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Simvastatin und Digoxin bei gesunden Freiwilligen resultierte in einer geringen Erhöhung des Digoxin-Spiegels (weniger als 0,3 ng/ml, gemessen im Radio-Immuno-Assay), während dies mit Plazebo und Digoxin nicht beobachtet wurde.
Andere gleichzeitige Behandlungen
In klinischen Studien wurde Simvastatin gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und nicht-steroidalen Entzündungshemmern verabreicht ohne Hinweise auf klinisch signifikante nachteilige Interaktionen.
Propranolol
Bei gesunden Freiwilligen wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion nach gleichzeitiger Gabe von Einzeldosen von Simvastatin und Propranolol beobachtet.

Schwangerschaft/Stillzeit

Simvastatin Actavis ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Seltene Berichte über kongenitale Missbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft HMG-CoA-Reduktasehemmer erhalten hatten, liegen vor. In einer Überprüfung von ca. 200 Schwangerschaften, in denen die Frauen während des ersten Trimenons Simvastatin oder einen anderen HMG-CoA-Reduktasehemmer erhielten, war die Inzidenz von kongenitalen Missbildungen jedoch vergleichbar mit derjenigen bei unbehandelten Frauen.
Simvastatin Actavis sollte bei Frauen, die schwanger sind, schwanger werden wollen oder den Verdacht haben schwanger zu sein, nicht angewendet werden. Die Behandlung mit Simvastatin Actavis sollte für die Dauer der Schwangerschaft oder bis zum klaren Ausschluss einer Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Simvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Simvastatin Actavis nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeitsangaben der folgenden unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien und/oder nach Markteinführung beobachtet wurden, sind anhand der Bewertung ihrer Inzidenzraten in grossen, plazebokontrollierten, klinischen Langzeitstudien einschliesslich HPS (Heart Protection Studie) und 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mit 20'536 resp. 4'444 Patienten kategorisiert. Für HPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgenommen wie auch Myalgie, Erhöhungen der Serumtransaminasen und der Kreatinkinase. Für 4S wurden alle unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen aufgenommen. Wenn die Inzidenzraten für Simvastatin in diesen Studien geringer oder ähnlich im Vergleich zu Plazebo waren und die Spontanmeldungen in einem ähnlichen Kausalzusammenhang standen, wurden diese unerwünschten Wirkungen als «selten» klassiert.
In der Studie HPS, in der 20'536 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag (n=10'269) oder mit Plazebo (n=10'267) behandelt wurden, waren die Sicherheitsprofile über die mittlere Studiendauer von 5 Jahren vergleichbar zwischen den Patienten unter Behandlung mit Simvastatin und den Patienten unter Plazebo. Die Abbruchraten infolge unerwünschter Wirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (4,8% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg verglichen mit 5,1% bei Patienten unter Plazebo). Die Häufigkeit von Myopathie war <0,1% bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 40 mg. Erhöhte Transaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze, bestätigt durch Wiederholungstest) kamen bei 0,21% (n=21) der Patienten unter Behandlung mit Simvastatin im Vergleich zu 0,09% (n=9) der Patienten unter Plazebo vor.
Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind nach folgender Einteilung aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Untersuchungen
Selten: Erhöhungen der Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Wirkungen auf die Leber»), erhöhte alkalische Phosphatase, Erhöhung von Serumkreatinkinasespiegel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von den bestehenden oder nicht bestehenden Risikofaktoren (nüchterner Blutzuckerspiegel ≥5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie in der Vorgeschichte) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Anämie.
Störungen des Immunsystems
Ein offensichtlich auf Überempfindlichkeit zurückzuführendes Syndrom mit den folgenden Symptomen wurde selten beobachtet: Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Eosinophilie, erhöhte BSR, Arthritis, Gelenkschmerzen, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Fieber, Gesichtsrötung, Dyspnoe und Unwohlsein.
Störungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie.
Sehr selten: Einschränkung des Erinnerungsvermögen.
Gastrointestinale Beschwerden
Selten: Konstipation, Abdominalschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen, Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Hautausschläge, Juckreiz, Alopezie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Selten: Myopathie, Myopathie trat in einer klinischen Studie häufig bei Patienten unter 80 mg Simvastatin pro Tag auf (1,0%), im Vergleich zu Patienten unter 20 mg Simvastatin pro Tag (0,02%). Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»), Myalgie, Muskelkrämpfe.
Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.
Isolierte Fälle von Beschwerden der Achillessehne, selten verbunden mit Achillessehnenruptur.
Allgemeine Störungen
Selten: Asthenie.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Selten: Hepatitis/Gelbsucht.
Sehr selten: letales und nicht-letales Leberversagen.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Schlaflosigkeit.
Häufigkeit nicht bekannt: Depressionen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufigkeit nicht bekannt: erektile Dysfunktion.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung.
Unerwünschte Wirkungen mit Statinen
Es wurde sehr selten über immunvermittelte, nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmune Myopathie, unter Therapie mit Statinen berichtet. Die IMNM ist durch proximale Muskelschwäche und erhöhte Serumkreatinkinasespiegel charakterisiert, die trotz Absetzen des Statins bestehen bleiben. Muskeluntersuchungen zeigen eine nekrotisierende Myopathie ohne signifikante Entzündung und immunsuppressive Arzneimittel führen zu einer Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Nach Markteinführung wurde selten über kognitive Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisverlust, Vergesslichkeit, Amnesie, Einschränkung des Erinnerungsvermögen, Verwirrtheit) unter Therapie mit Statin, berichtet. Es wurde für alle Statine über diese kognitiven Beeinträchtigungen berichtet. Die Berichte sind im Allgemeinen nicht schwerwiegend und reversibel nach Absetzen des Statins, wobei die Zeitspanne in Bezug auf Beginn (1 Tag bis Jahre) und Ende (Median von 3 Wochen) der Symptome unterschiedlich ist.
Folgende Nebenwirkungen wurden unter einigen Statinen berichtet:
·Schlafstörungen, einschliesslich Alpträumen
·sexuelle Dysfunktion
Kinder und Jugendliche im Alter von 10-17 Jahren
In einer 48-wöchigen Studie bei Kindern und Jugendlichen (Jungen: Tanner-Stadium II und darüber, Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche) im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n=175) war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der mit Simvastatin behandelten Gruppe im Allgemeinen dem Profil der Plazebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind nicht bekannt. Nach einjähriger Behandlungsdauer liegen derzeit noch keine ausreichenden Daten vor.

Überdosierung

Es sind einige wenige Fälle einer Überdosierung bekannt geworden. Die maximal eingenommene Dosis war 3,6 g. Alle Patienten erholten sich ohne Folgen. Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Simvastatin liegen nicht vor.
Eine symptomatische Behandlung und die Überwachung der Leberfunktionen wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA01
Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
Simvastatin Actavis Tabletten enthalten den lipid-senkenden Wirkstoff Simvastatin, der synthetisch aus einem Gärungsprodukt von Aspergillus terreus gewonnen wird. Nach peroraler Aufnahme wird Simvastatin, ein inaktives Lakton, zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure hydrolysiert. Diese ist der wesentliche Metabolit und ein Hemmer der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert einen frühen Schritt der Cholesterin-Biosynthese (Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat). In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Simvastatin in allen geprüften Dosierungen die Plasmakonzentration des Gesamtcholesterins, des LDL (low density lipoprotein)-Cholesterins, der Triglyceride und des VLDL (very low density lipoprotein)-Cholesterins verminderte und das HDL (high density lipoprotein)-Cholesterin sowohl in heterozygoten familiären als auch nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie mässig erhöhte. Das war auch der Fall für Mischformen der Hyperlipidämie, bei welchen erhöhte Cholesterinwerte im Vordergrund standen und Diät allein ungenügend wirksam war. Nach 2 Wochen wurde eine deutliche Wirkung beobachtet; das Wirkungsmaximum wurde nach 4-6 Wochen erreicht. Die Wirkung wurde während der Fortdauer der Behandlung beibehalten. Wird die Behandlung mit Simvastatin gestoppt, kehren das Cholesterin und die Lipide auf Werte wie vor der Behandlung zurück.
Die aktive Form von Simvastatin ist ein spezifischer Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Er hemmt somit jenes Enzym, das die Konversion des HMG-CoA in Mevalonat katalysiert. Diese Konversion ist ein früher Schritt in der Biosynthese des Cholesterins und die Behandlung mit Simvastatin Actavis dürfte deshalb keine Anreicherung potentiell schädlicher Steroide verursachen. Zudem wird HMG-CoA rasch wieder zu Acetyl-CoA zurückmetabolisiert, welches an vielen biosynthetischen Abläufen im Organismus beteiligt ist.
Simvastatin verursachte keine Erhöhung der Lithogenizität der Galle und es ist daher nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Gallensteinen zu rechnen.
Resultate aus Tierversuchen, in denen Simvastatin oral verabreicht wurde, zeigten eine hohe Selektivität der Substanz für die Leber an, wo es bedeutend höhere Konzentrationen aufwies als in anderen Organen. Simvastatin wird in der Leber, dem hauptsächlichen Wirkungsort, einer deutlichen first-pass-Extraktion unterzogen und dann mit der Galle ausgeschieden. Es wurde festgestellt, dass die systemisch wirksame Menge der aktiven Form von Simvastatin weniger als 5% der oralen Dosis beträgt. Davon sind 95% an die Plasmaproteine gebunden.
Klinische Wirksamkeit
In einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S] ) wurden 4'444 Patienten (82% Männer) mit vorangegangenem Myokardinfarkt (79%) oder Angina pectoris und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während einer mittleren Dauer von 5,4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20-40 mg/Tag (n=2'221) oder Plazebo (n=2'223) behandelt. Im Verlauf der Studie führte die Therapie mit Simvastatin zu einer mittleren Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride von 25%, 35% und 10%, und zu einem mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins von 8%. Simvastatin verminderte das Todesrisiko von 11,5% (Plazebo) auf 8,2% (p=0,0003). Das Risiko eines koronaren Herztodes nahm von 8,5% (Plazebo) auf 5% ab (p=0,00001). Simvastatin verminderte auch das Risiko für schwerere koronare Ereignisse (koronarer Herztod plus im Spital verifizierter und stummer, nicht-letaler Myokardinfarkt) von 28% (Plazebo) auf 19% (p <0,00001). Zudem verminderte Simvastatin das Risiko für koronare Revaskularisationsinterventionen (koronare Bypassoperation oder perkutane transluminale koronare Angioplastie) von 17,2% (Plazebo) auf 11,3% (p <0,00001).
Überdies senkte Simvastatin signifikant das Risiko letaler und nicht-letaler zerebrovaskulärer Ereignisse (Schlaganfall, transiente ischämische Attacken) um 28% (p=0,033; Simvastatin 75 Patienten, Plazebo 102 Patienten).
Hinsichtlich nicht-kardiovaskulärer Mortalität gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Simvastatin verminderte das Risiko für schwerere koronare Ereignisse in ähnlichem Ausmass über den gesamten Bereich der Ausgangswerte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin. Das Todesrisiko bei den über sechzigjährigen Patienten sank um 27% und bei den Patienten unter 60 Jahren um 37% (p <0,01 in beiden Altersgruppen). Da sich unter den Verstorbenen nur 53 Frauen befanden, konnte die Wirkung von Simvastatin auf die Mortalität bei den Frauen nicht ausreichend beurteilt werden. Jedoch verminderte Simvastatin das Risiko, schwerere koronare Ereignisse zu erleiden, um 34% (p = 0,012, 60 Frauen vs. 91 Frauen mit einem oder mehreren Ereignissen). Bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde das Risiko von schwerwiegenden koronaren Ereignissen um 55% reduziert (p=0,002).
In der «Heart Protection Studie (HPS)» wurden die Wirkungen der Therapie mit Simvastatin bei 20'536 Patienten – mit oder ohne Hyperlipidämie – beurteilt, die einem hohen Risiko für eine koronare Herzkrankheit wegen Diabetes, Hirnschlag oder anderer Hirngefässkrankheit in der Vorgeschichte, peripherer Gefässerkrankung oder bestehender koronarer Herzkrankheit ausgesetzt waren. In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden 10'269 Patienten mit Simvastatin 40 mg pro Tag und 10'267 Patienten mit Plazebo über eine mittlere Studiendauer von 5 Jahren behandelt. 6'793 Patienten (33%) hatten Ausgangswerte von LDL-Cholesterin unter 116 mg/dl, 5'063 Patienten (25%) hatten Ausgangswerte zwischen 116 mg/dl und 135 mg/dl und 8'680 Patienten (42%) hatten Ausgangswerte über 135 mg/dl.
Die Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag verminderte im Vergleich zu Plazebo das Risiko der Gesamtmortalität um 13% (p=0,0003), zurückzuführen auf eine 18%-ige Reduktion der Todesfälle wegen koronarer Herzkrankheit (p=0,0005); die Reduktion nicht-koronar bedingter Todesfälle war statistisch nicht signifikant. Simvastatin senkte auch das Risiko von bedeutenden koronaren Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus nicht letalem Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit) um 27% (p <0,0001). Simvastatin verminderte den Bedarf für eine koronare Revaskularisation (einschliesslich Bypass-Operation am Herzen oder perkutane transluminale koronare Angioplastie [PTCA]) um 30% (p<0,0001). Simvastatin verringerte das Risiko eines ischämischen Hirnschlages um 30% (p <0,0001). Simvastatin verminderte ferner das Risiko einer Hospitalisation wegen Angina pectoris um 17% (p <0,00001). Die Risiken von bedeutenden koronaren Ereignissen und von bedeutenden vaskulären Ereignissen (zusammengesetzter Endpunkt aus bedeutenden koronaren Ereignissen, Hirnschlag oder Revaskularisationsverfahren) wurden bei Patienten mit oder ohne koronarer Herzkrankheit einschliesslich Diabetikern und Patienten mit peripherer Krankheit um etwa 25% vermindert. Zusätzlich verringerte Simvastatin bei Patienten mit Diabetes das Risiko nicht-koronar bedingter arterieller Eingriffe. Die durch Simvastatin erzielte Risikoreduktion auf das erste bedeutende vaskuläre Ereignis waren nicht korreliert mit folgenden Studienvariablen: Alter und Geschlecht des Patienten, Ausgangswerte LDL-C, HDL-C, Triglyceride, Apolipoproteine A-1 oder B, Hypertonie, Kreatininwerten, Basistherapie mit Herzkreislaufmedikamenten (d.h. Aspirin, Betablocker, ACE-Hemmer oder Kalziumantagonisten), Raucherstatus, Alkoholkonsum oder Fettleibigkeit. 32% der Patienten in der Plazebogruppe nahmen im Verlauf von 5 Jahren ein Statin (ausserhalb des Protokolls) ein, so dass die beobachteten Risikoreduktionen die tatsächliche Wirkung von Simvastatin unterbewerten.
In der randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Multizenterstudie (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) wurden 404 Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie (5,5-8,0 mmol/l) während 4 Jahren mit Diät und Simvastatin 20 mg/Tag (n=204; 89% Männer) bzw. Plazebo behandelt. Koronare Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2 und 4 Jahren angefertigt. Simvastatin verlangsamte das Fortschreiten der Läsionen gemäss der mittels Angiogramm erhobenen durchschnittlichen Veränderung des minimalen (p=0,005) und mittleren (p=0,026) Durchmessers der Gefässlumina pro Patient signifikant (beides co-primäre Endpunkte als Hinweis auf herdförmige bzw. diffuse Veränderungen); gleiches gilt auch für die prozentuale Einengung des Gefässdurchmessers (p=0,003). Unter Simvastatin war auch der Anteil der Patienten mit neuen Läsionen (Simvastatin 13%, Plazebo 24%, p=0,009) und neuen vollständigen Verschlüssen (5% vs. 11%, p=0,04) signifikant geringer.
Die Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) verglich die Wirkung der Behandlung von 80 mg Simvastatin mit der von 20 mg Simvastatin (mediane Nachbeobachtung von 6,7 Jahren) auf wichtige vaskuläre Ereignisse (MVE, major vascular events, definiert als KHK mit Todesfolge, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisierungseingriffe, nicht tödlicher Schlaganfall oder Schlaganfall mit Todesfolge, periphere Revaskularisierungseingriffe) bei 12'064 Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Krankengeschichte. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich dieser Ereignisse: 20 mg Simvastatin (n=1'553; 25,7%) vs. 80 mg Simvastatin (n=1'477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88–1,01. Der absolute Unterschied der LDL-Cholesterinwerte zwischen beiden Gruppen betrug im Verlauf der Studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Das Sicherheitsprofil war ebenfalls bei beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit der Ausnahme der Myopathiehäufigkeit, die bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ca. 1,0% und im Vergleich dazu bei Patienten unter 20 mg Simvastatin 0,02% betrug. Etwa die Hälfte dieser Myopathiefälle ereignete sich im ersten Jahr der Behandlung. Die Myopathiehäufigkeit in den folgenden Jahren lag bei jeweils ca. 0,1%.
Die Resultate von Studien, welche die Dosis-Wirkung von Simvastatin bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie aufzeigen, sind nachfolgend dargestellt.
Bei einem Drittel der Patienten wurde eine Reduktion des LDL-Cholesterins von 53% und mehr mit der Dosis von 80 mg erreicht verglichen mit 46% mit der 40 mg Dosis. Die Reduktion des LDL-Cholesterins war im Wesentlichen unabhängig vom Ausgangswert. Im Gegensatz dazu war die Reduktion der Triglyzeride abhängig vom Ausgangswert der Triglyzeride. Von den 664 unter 80 mg eingeschlossenen Patienten hatten 475 Patienten mit Plasmatriglyzeridwerten von ≤2,25 mmol/l eine mittlere Reduktion der Triglyzeride von 21%, während bei 189 Patienten mit Hypertriglyzeridämie (>2,25 mmol/l) eine mittlere Senkung der Triglyzeride von 36% resultierte. In diesen Studien wurden Patienten mit Triglyzeridwerten von >4,0 mmol/l ausgeschlossen.
In einer kontrollierten klinischen Studie erhielten 12 Patienten im Alter von 15-39 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie 40 mg Simvastatin pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Gaben oder 80 mg pro Tag in 3 Gaben. Die durchschnittliche LDL-Cholesterinsenkung betrug 14% für die 40 mg Dosierung respektive 25% für die 80 mg Dosierung. Ein Patient mit fehlender LDL-Rezeptor-Funktion hatte eine LDL-Cholesterinsenkung von 41% mit der 80 mg Dosis.
Klinische Studien bei Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden 175 Patienten (99 Knaben Tanner Stadium II und darüber und 76 Mädchen nach der Menarche) im Alter von 10-17 Jahren (Durchschnittsalter von 14,1 Jahren) und mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie für 24 Wochen (Basisstudie) zu Simvastatin oder Plazebo randomisiert. Für den Einschluss in die Studie war ein LDL-Cholesterin-Wert zwischen 160 und 400 mg/dl (zwischen 4,1 mmol/l und 10,4 mmol/l) und mindestens ein Elternteil mit einem LDL-Cholesterin-Wert >189 mg/dl (>4,9 mmol/l) notwendig. Die Dosis von Simvastatin war 10 mg einmal täglich am Abend für die ersten 8 Wochen, 20 mg für die zweiten 8 Wochen, und danach 40 mg. In einer 24 Wochen dauernden Extension nahmen 144 Patienten teil und erhielten 40 mg Simvastatin oder Plazebo.
Simvastatin senkte die Plasmawerte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, und Apolipoprotein B signifikant. Die Resultate der Extensionstudie nach 48 Wochen waren mit denjenigen der Basisstudie vergleichbar.
Nach 24 Wochen Behandlung, war der durchschnittlich erreichte LDL-Cholesterinwert 124,9 mg/dl (3,2 mmol/l) (Bereich 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/l–7,5 mmol/l) in der mit Simvastatin 40 mg behandelten Gruppe im Vergleich zu 207,8 mg/dl (5,4 mmol/l) (Bereich 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/l–8,7 mmol/l) in der Gruppe die Plazebo erhielt.
Simvastatin senkte die durchschnittlichen Anfangswerte von Gesamtcholesterin um 26,5% (Plazebo: 1,6% Zunahme), von LDL-Cholesterin um 36,8% (Plazebo: 1,1% Zunahme), von Triglyzeriden um 7,9% (Plazebo: 3,2% Zunahme), von Apolipoprotein B um 32,4% (Plazebo: 0,5%), und erhöhte die durchschnittlichen Werte von HDL-Cholesterin um 8,3% (Plazebo: 3,6%).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirkung einer Behandlung mit Simvastatin in der Kindheit bezüglich einer Reduktion der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Absorption
In Analogie zum Modell beim Hund wird Simvastatin gut resorbiert. Anhand einer i.v. Referenzdosis des Metaboliten L-654.969 (siehe «Metabolismus») wurde die Verfügbarkeit des L-654.969 nach oraler Verabreichung von Simvastatin im Kreislauf geschätzt. Auf Grund des ausgeprägten First-Pass-Effektes fand sich ein Wert von weniger als 5% der verabreichten Dosis.
In Untersuchungen der Dosis-Proportionalität fanden sich für Dosen von 5, 10, 20, 60, 90 und 120 mg keine erheblichen Abweichungen von der Linearität der AUC der Inhibitoren im Kreislauf. In Bezug auf den Nüchternzustand wurde das Plasmaprofil der Inhibitoren nicht beeinflusst, wenn Simvastatin unmittelbar vor einer Mahlzeit verabreicht wurde. Die Pharmakokinetik einzelner und mehrerer Dosen von Simvastatin liess keine Anhäufung des Wirkstoffs durch die Wiederholung der Dosis erkennen. In allen pharmakokinetischen Studien wurde die maximale Plasmakonzentration der Inhibitoren nach 1,3 bis 2,4 Stunden erreicht.
Distribution
Simvastatin wird als erstes von der Leber, dem hauptsächlichen Organ seiner Aktivität, aufgenommen. Äquivalente des Wirkstoffs werden dann durch die Galle ausgeschieden (siehe «Elimination»). Simvastatin und sein Metabolit L-654.969 sind weitgehend an menschliche Plasmaproteine gebunden (95%). Deshalb ist die systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffs niedrig.
Metabolismus
Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keine inhibitorische CYP3A4-Aktivität. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Plasmaspiegel anderer Arzneimittel, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst werden. Potente Inhibitoren von CYP3A4 können das Myopathierisiko durch Verminderung der Elimination von Simvastatin erhöhen.
Simvastatin ist ein inaktives Lakton, das in vivo leicht zur entsprechenden Beta-Hydroxysäure, L-654.969, einem wirksamen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, hydrolysiert wird. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist der Ausgangspunkt für pharmakokinetische Studien der Beta-Hydroxysäure-Metaboliten (aktive Inhibitoren) und, nach erfolgter basischer Hydrolyse, der aktiven und der latenten Inhibitoren (Gesamt-Inhibitoren). Beide werden nach der Zufuhr von Simvastatin im Plasma bestimmt. Im Plasma finden sich, als hauptsächliche Metaboliten des Simvastatins, das L-654.969 und vier weitere aktive Metaboliten.
Elimination
In einer Verteilungsstudie mit 14C-markiertem Simvastatin wurden 100 mg (20 µCi) als Kapseln verabreicht (5× 20 mg) und anschliessend Blut, Urin und Faeces gesammelt. 13% der Radioaktivität fanden sich im Urin, 60% in den Faeces. Der letztere Wert entspricht sowohl dem gallengängigen Anteil der Substanz als auch dem nicht resorbierten Wirkstoff. Weniger als 0,5% der verabreichten Dosis wurden im Urin in Form der HMG-CoA-Reduktasehemmer gefunden. Im Plasma entsprachen die Inhibitoren 14% (aktive Inhibitoren), beziehungsweise 28% (Gesamt-Inhibitoren) der totalen Radioaktivität. Dies deutet darauf hin, dass die meisten vorhandenen Anteile inaktive oder schwache Inhibitoren waren. Die Halbwertszeit des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten beträgt nach intravenöser Injektion 1,9 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen der Gesamtinhibitoren nach einer Einzeldosis eines verwandten HMG-CoA-Reduktasehemmers ungefähr zweimal höher als jene bei gesunden Freiwilligen.
Ältere Patienten
Eine pharmakokinetische Studie ergab bei Patienten im Alter von 70-78 Jahren um ca. 45% höhere mittlere Plasmawerte von Simvastatin als bei Patienten im Alter von 18-30.
Pädiatrie
Für die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren gibt es keine Erfahrungen.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen Tierstudien bezüglich Pharmakodynamik, Toxikologie bei Mehrfachdosierungen, Genotoxizität und Karzinogenität wurden für die Patienten keine weiteren Risiken beobachtet, ausser denjenigen, die aufgrund der pharmakologischen Mechanismen erwartet wurden. Bei den verträglichen Maximaldosen in Ratten und Kaninchen führte Simvastatin zu keinen fetalen Missbildungen und hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit, Fortpflanzung oder neonatale Entwicklung. Die Empfehlungen unter dem Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» sind jedoch zu berücksichtigen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

60157 (Swissmedic).

Packungen

Simvastatin Actavis 20 mg, Filmtabletten: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten (mit Bruchrille, teilbar). [B]
Simvastatin Actavis 40 mg, Filmtabletten: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten (mit Bruchrille, teilbar). [B]
Simvastatin Actavis 80 mg, Filmtabletten: Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten (mit Bruchrille, teilbar). [B]

Zulassungsinhaberin

Actavis Switzerland AG, 8105 Regensdorf.

Stand der Information

März 2013.