Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.
Die Ärzte sollten Statine mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Statinbehandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
Einschränkung der Nierenfunktion.
Nicht-kontrollierte Hypothyreose.
Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen.
Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat.
Alkoholabhängigkeit.
Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
Weibliches Geschlecht.
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende unklare Zeichen wie Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Die Therapie mit Simvastatin sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein Wert >10 ULN ist ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Simvastatin beginnen oder bei denen die Dosis von Simvastatin erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
Wenn bei Patienten während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5-mal die obere Normgrenze erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn die Symptome zurückgehen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Statin oder eine Behandlung mit einem alternativen Statin bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Simvastatin sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein akutes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.
Wie bei anderen HMG-CoA Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig.
In einer klinischen Studiendatenbank, in welcher 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden und davon 24'747 Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow up von mindestens 4 Jahren, betrug die Inzidenz einer Myopathie ungefähr 0,03% bei 20 mg, 0,08% bei 40 mg und 0,61% bei 80 mg täglich. Die Patienten wurden in diesen Studien sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarkts mit Simvastatin 80 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.
Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 80 mg Dosierung sollte nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch die Dosierung von 80 mg Simvastatin ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit 80 mg Simvastatin angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung - Begleitende Behandlung», «Kontraindikationen»).
Arzneimittelinteraktionen
Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse wird bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit folgenden Arzneimitteln erhöht:
Kontraindizierte Arzneimittel
Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir oder Nefazodon). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4 Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Andere Arzneimittel:
Fusidinsäure: Patienten unter Behandlung mit Fusidinsäure und Simvastatin können ein erhöhtes Risiko für Myopathie/Rhabdomyolyse haben (siehe «Interaktionen», «Andere Arzneimittelinteraktionen»). Die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und Simvastatin wird nicht empfohlen. Bei Patienten, bei denen die Anwendung von systemischer Fusidinsäure als unumgänglich erachtet wird, sollte die Therapie mit Simvastatin während der Behandlung mit Fusidinsäure unterbrochen werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure Behandlung erforderlich ist, sollte die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Simvastatin und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Andere Fibrate: Bei Patienten, die Fibrate, ausgenommen Gemfibrozil (siehe «Kontraindikationen») oder Fenofibrat erhalten, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 10 mg nicht überschreiten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Medikation von Simvastatin mit Fenofibrat, da Fenofibrat alleine Myopathie verursachen kann. Der Zusatz von Fibraten zu Simvastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Herabsetzung des LDL-Cholesterins; es können jedoch weitere Reduktionen der Triglyzeride und weitere Erhöhungen des HDL-Cholesterins erreicht werden. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit Simvastatin wurden in kleinen, kurzdauernden klinischen Studien mit sorgfältiger Überwachung eingesetzt, ohne dass Myopathien beobachtet wurden (siehe «Interaktionen»).
Amiodaron (siehe «Interaktionen»). Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron sollte die Dosis von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Kalziumkanalblocker
Verapamil oder Diltiazem. Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Simvastatin 10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
Amlodipin. In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Simvastatin 20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Moderate CYP3A4 Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Simvastatin, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Simvastatin, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Simvastatin könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Simvastatin mit einem moderaten CYP3A4 Inhibitor notwendig sein.
Niacin (≥1 g/Tag) (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer laufenden, doppelblinden, randomisierten kardiovaskulären Outcomes-Studie in China, UK und Skandinavien, zeigte eine Interims-Analyse durch ein unabhängiges Safety Monitoring Committee, dass die Myopathieinzidenz bei ungefähr 4700 UK-/Skandinavischen Patienten, welche entweder mit Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg und verzögert freigesetztem (ER) Niacin/Laropiprant 2g/40 mg behandelt wurden, vergleichbar ist mit der gesamthaften Inzidenz beschrieben in der klinischen Studiendatenbank für Simvastatin 40 mg (0,08%). Jedoch war die Inzidenz bei den ungefähr 3900 chinesischen Patienten desselben Behandlungsarmes höher als erwartet (ungefähr 0,9%). Das Risiko einer Myopathie war nicht erhöht unter den 8600 chinesischen, UK- oder Skandinavischen Patienten im Kontrollarm (Plazebo plus Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg). Da die Myopathieinzidenz bei chinesischen Patienten höher ist als bei Nicht-Chinesischen Patienten, sollte die Behandlung von chinesischen Patienten mit Simvastatin (speziell Dosierungen von 40 mg oder höher) zusammen mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin oder Niacin-haltigen Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, wird die Anwendung von Simvastatin 80 mg zusammen mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin oder Niacin-haltigen Arzneimitteln bei chinesischen Patienten nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob bei anderen asiatischen Patienten ein erhöhtes Myopathierisiko bei gemeinsamer Anwendung besteht (siehe «Interaktionen, Interaktionen mit anderen Arzneimitteln»).
Grapefruit-Saft
Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruit-Saft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», «Andere Arzneimittelinteraktionen»).
Wirkungen auf die Leber
In klinischen Studien hat Simvastatin bei einigen erwachsenen Patienten zu einer wesentlichen Erhöhung der Serumtransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normwerte, ULN) geführt. Nach Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es normalerweise zu einem langsamen Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn. Der Anstieg war nicht von Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Anzeichen für Überempfindlichkeit bestanden nicht. Einige dieser Patienten hatten vor Behandlungsbeginn erhöhte Leberfunktionswerte und/oder einen erheblichen Alkoholkonsum.
In der «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen») waren persistierende Transaminasener-höhungen (ALT >3× ULN) bei Simvastatin und Plazebo (14 [0,7%] gegenüber 12 [0,6%]) vergleichbar. Allerdings waren einzelne Erhöhungen der ALT auf das Dreifache der oberen Normgrenze im ersten Studienjahr in der Simvastatin-Gruppe signifikant häufiger (20 gegenüber 8, p=0,023). Erhöhte Transaminasen (ALT, AST) hatten bei 8 Patienten der Simvastatin-Gruppe (n=2'221) und bei 5 Patienten der Plazebo-Gruppe (n=2'223) ein Absetzen der Therapie zur Folge.
In zwei weiteren kontrollierten klinischen Studien bei 1'105 Patienten betrug die Häufigkeit persistierender Lebertransaminasenerhöhungen, welche auf das Arzneimittel zurückzuführen waren, in 6 Monaten 0,7% bei einer Dosis von 40 mg und 1,8% bei einer Dosis von 80 mg.
In der «Heart Protection Studie (HPS)», in der 20'536 Patienten randomisiert der Behandlung mit Simvastatin 40 mg pro Tag oder mit Plazebo zugeteilt wurden, betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasen (>3xULN) bei Patienten unter Behandlung mit Simvastatin 0,21% (n=21) und bei Patienten unter Plazebo 0,09% (n=9).
Erhöhte Serumtransaminasen erfordern besondere Beachtung: Es wird empfohlen, Leberfunktionsprüfungen vor Therapiebeginn und später, wenn klinisch angezeigt, durchzuführen. Bei Patienten mit Dosiserhöhung auf 80 mg sollte ein zusätzlicher Test vor Dosiserhöhung, 3 Monate nach Erhöhung auf 80 mg und später in periodischen Abständen (z.B. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahres durchgeführt werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte entwickeln, sollte die Analyse sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Bei weiterem Ansteigen der Transaminasen, besonders auf Werte über dem dreifachen Normbereich, und dort persistierend, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Simvastatin Actavis soll umgehend unterbrochen werden, wenn schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Simvastatin Actavis soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
Bei Patienten mit Alkoholabusus und/oder einer Vorgeschichte betreffend Lebererkrankungen soll das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Aktive Leberleiden oder eine unerklärte Erhöhung der Transaminasen stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Wie unter anderen Lipidsenkern sind auch mit Simvastatin mässig erhöhte Transaminasenwerte unter dem dreifachen Normbereich (ULN) beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren oft vorübergehend, nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsunterbruch.
Interstitielle Lungenerkrankung
Unter einigen Statinen wurden aussergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere unter Langzeittherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Symptome können Dyspnoe, unproduktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, sollte die Statintherapie unterbrochen werden.
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.
Hypertriglyzeridämie
Simvastatin senkt die Triglyzeride nur mässig und ist nicht indiziert, wenn die Hypertriglyzeridämie im Vordergrund steht. Dies betrifft Hyperlipidämien vom Typ I, IV und V.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Simvastatin bei 10-17jährigen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer kontrollierten klinischen Studie bei jugendlichen Knaben Tanner Stadium II und darüber und Mädchen, die ihre Menarche mindestens ein Jahr vorher hatten, untersucht. Patienten, die mit Simvastatin behandlelt wurden, hatten im Allgemeinen unerwünschte Wirkungen ähnlich wie unter Plazebo. Dosierungen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht. In dieser limitierten, kontrollierten Studie wurde kein bestimmbarer Effekt auf das Wachstum und die sexuelle Reifung der jugendlichen Knaben und Mädchen oder ein Effekt auf die Länge der Menstruationszyklen bei Mädchen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen»). Jugendliche Mädchen sollten über entsprechende Verhütungsmethoden beraten werden, während sie mit Simvastatin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Schwangerschaft/Stillzeit»). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht über eine Behandlungsdauer über 48 Wochen untersucht. Langzeitauswirkungen auf die physische, intellektuelle und sexuelle Entwicklung sind derzeit nicht bekannt. Simvastatin wurde weder bei Patienten unter 10 Jahren noch bei präpubertären Kindern und Mädchen vor der Menarche untersucht.
Diabetes mellitus
Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies ist jedoch kein Grund die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhten Triglyceriden, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).