ZusammensetzungWirkstoffe
Fluorouracilum 50 mg.
Hilfsstoffe
Natrii hydroxidum (9,31 mg natricum pro ml), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas, der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.
Dosierung/AnwendungFluorouracil Sandoz 5000 mg (Durchstechflasche zu 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht werden.
Übliche Dosierung
Fluorouracil Sandoz wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300–600 mg/m² Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.
Die Details sind der Literatur zu entnehmen.
In Kombination mit Folinsäure-Präparaten werden niedrigere Dosen verwendet.
Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter 100'000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis 30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie Intervall verlängert werden.
Bei adipösen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Flüssigkeitsretentionen zu Gewichtszunahme geführt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberfläche auszugehen.
Die Verabreichung von Fluorouracil Sandoz muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden Symptome auftritt:
Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen;
Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3000/mm³, Thrombozytenzahl unter 80'000/mm³;
Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit, Desorientiertheit;
Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.
Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen sind. Im Allgemeinen hängt die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab.
In Fällen von schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Nebenwirkungen ist von einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluorouracil Sandoz im Allgemeinen abzuraten.
Kinder und Jugendliche
Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
Therapiedauer
Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen Spezialisten bestimmt werden.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfssstoffe.
·5-Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
·Patienten in einem schlechten körperlichen Zustand.
·5-Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer 5-Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
·Fluorouracil-Sandoz darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil-Sandoz muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
·Stillzeit.
·Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenUntersuchungen
Vor und während der Behandlung mit 5-Fluorouracil werden folgende Untersuchungen empfohlen:
·Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
·Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von 5-Fluorouracil,
·Retentionswerte,
·Leberwerte.
Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien ist der Quick-Wert genau zu überwachen.
Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil einnehmen, sollten regelmässig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe «Interaktionen»).
Hämatologische, kardiale, gastrointestinale oder neurologische Nebenwirkungen
Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Trakt) aufgeklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, den behandelnden Arzt zu konsultieren, wenn erste Anzeichen auftreten.
Eine Beschädigung der Darmwand erfordert eine symptomatische Behandlung entsprechend dem Schweregrad, z.B. mit Flüssigkeitssubstitution. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mittelschwerem bis schwerem Durchfall reichen sie jedoch nicht aus.
Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Kardiotoxizität
Die Fluorpyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Kardiomyopathie) und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für manche unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit 5-Fluorouracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.
Enzephalopathie
Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]) in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten. Eine hyperammonämische Enzephalopathie tritt häufig zusammen mit einer Laktatazidose auf.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn 5-Fluorouracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.
Tumorlysesyndrom
Post-marketing wurde von Fällen von Tumorlysesyndrom in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z.B. solche mit Nierenfunktionsstörung, Hyperurikämie, hoher Tumorlast, rascher Progression) sind engmaschig zu überwachen. Es sollen Präventivmassnahmen (z.B. Flüssigkeitszufuhr, Ausgleich hoher Harnsäurespiegel) in Betracht gezogen werden.
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.
Vollständiger DPD-Mangel
Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01–0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil Sandoz behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Partieller DPD-Mangel
Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3–9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
Untersuchungen auf DPD-Mangel
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil Sandoz eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.
Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels
Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.
Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.
Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z.B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.
Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.
Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6–6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07–0,1 % für c.1679T>G.
Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.
Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.
Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.
5-Fluorouracil: Therapeutisches Arzneimittel Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)
TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit 5-Fluorouracil erhalten, verbessern indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.
Brivudin
Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird.
Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, müssen beide Substanzen abgesetzt werden und wirksame Massnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von 5-Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Massnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.
Polymorphismus der Thymidylatsynthase
Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von 5-Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von 5-Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
Pädiatrie
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von 5-Fluorouracil bei Kindern vor.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 9,31 mg Natrium pro Milliliter. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 9,3% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
InteraktionenBrivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit 5-Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit 5-Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Impfungen: Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen. Daher sollen im zeitlichen Zusammenhang mit einer 5-Fluorouracil-Therapie keine aktiven Impfungen durchgeführt werden (siehe «Kontraindikationen»). Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.
Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von 5-Fluorouracil und Interferon, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Cimetidin, Metronidazol und Doxorubicin beobachtet.
Alle therapeutischen Massnahmen, die den körperlichen Zustand des Patienten verschlechtern oder die myeloischen Funktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von 5-Fluorouracil erhöhen.
5-Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien potenzieren.
Nach langfristiger Anwendung von 5-Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde über das Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms berichtet.
In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von 5-Fluorouracil und höherer Toxizität. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung kann schwerer, teilweise tödlicher Durchfall auftreten. Die Anhäufung solcher Todesfälle wurde insbesondere im Zusammenhang mit einem Verabreichungsschema einer einmal wöchentlichen i.v. Bolusinjektion von 600 mg/m2 5-Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat beobachtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem 5-Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.
Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil Sandoz sollte regelmässig der Phenytoin-Plasmaspiegel überprüft werden.
Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, war die Granulozytenzahl stärker verringert als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.
Bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden und zusätzlich 5-Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, wurden vereinzelt Fälle einer Abnahme des Quick-Wertes beobachtet.
Während der Behandlung mit 5-Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen oder des Bilirubins) beobachtet.
Patienten mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und 5-Fluorouracil/Folinsäure kann es zu einer schweren Mukositis mit Todesfolge kommen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien mit schwangeren Frauen, jedoch wurde über fötale Defekte und Fehlgeburten berichtet.
Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit 5-Fluorouracil und mindestens 6 Monate danach eine Schwangerschaft zu vermeiden und eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin umfassend über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden, und es wird eine genetische Beratung empfohlen. 5-Fluorouracil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillzeit
Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Männern, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, wird empfohlen, während und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen.
Vor der Behandlung sollte eine Beratung zur Spermakonservierung in Anspruch genommen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit Fluorouracil besteht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen5-Fluorouracil kann Übelkeit und Erbrechen verursachen und somit indirekt zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit oder beim Bedienen von Maschinen führen. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit 5-Fluorouracil auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.
Unerwünschte WirkungenDie Toxizität von 5-Fluorouracil hängt von der Dosis, der Art der Applikation (Bolusinjektion oder Dauerinfusion) und dem Allgemeinzustand ab.
Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit, Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen.
Gelegentlich: Schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).
Selten: Sepsis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3‒4).
Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.
Endokrine Erkrankungen
Unbekannt: Anstieg des Gesamtthyroxins (T4) und des gesamten Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Erhöhung von freiem T4 und TSH und ohne klinische Anzeichen einer Hyperthyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperurikämie.
Unbekannt: Laktatazidose, Tumorlysesyndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Desorientiertheit, Euphorie.
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Periphere Neuropathie (in Kombination mit Radiotherapie), Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, parkinsonartige Symptome.
Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES).
Augenerkrankungen
Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose, Sehstörungen, Motilitätsstörungen des Auges, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, Ektropium durch Narben, Lacrimafibrose.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Ischämie typische EKG-Veränderungen.
Häufig: Angina pectoris-artiger Brustschmerz.
Gelegentlich: Arrhythmie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.
Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod.
Unbekannt: Perikarditis, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Kardiomyopathie).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie.
Selten: Thrombophlebitis.
Unbekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Bronchospasmen, Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3‒4).
Selten: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
Unbekannt: Pneumatosis intestinalis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Hepatozelluläre Schäden, steinlose Choletystopathie.
Sehr selten: teilweise letale Lebernekrosen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
Häufig: Alopezie.
Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.
Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venen.
Unbekannt: Kutaner Lupus erythematodes.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber.
Bei anaphylaktischem Schock sind die üblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.
Diarrhö spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an.
Übelkeit und Erbrechen können mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.
Wird die Therapie mit 5-Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Der Grad (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression hängt von der Verabreichungsart (i.v. Bolusinjektion oder i.v. kontinuierliche Infusion) und der Dosis ab.
Eine Neutropenie tritt nach jedem Therapiezyklus mit i.v. Bolusinjektion bei ausreichender Dosis auf. Der Nadir wird in der Regel zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, manchmal auch erst beim 20. Behandlungstag; Normalwerte werden in der Regel nach dem 30. Tag erreicht.
Herzerkrankungen
Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder einige Stunden nach dem ersten Therapiezyklus auf.
Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie haben ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Die Schwere (NCI-Grad I-IV) der gastrointestinalen Nebenwirkungen hängt von der Dosis und der Art der Verabreichung ab. Bei der kontinuierlichen i.v. Infusion, erweist sich Stomatitis eher als Dosis limitierend als Myelosuppression.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom, das mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerz und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen verbunden ist, ist nach kontinuierlicher i.v. Infusion sehr häufig und nach i.v. Bolusinjektion häufig.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Mukositis, Ulzerationen und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt), Myelosuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose).
Behandlung
Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von 5-Fluorouracil sofort abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmassnahmen einzuleiten. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.
Die hämatologische Überwachung sollte bis zu 4 Wochen nach der Überdosierung erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01BC02
Wirkungsmechanismus
Fluorouracil (5-FU), ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil).
Pharmakodynamik
5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.
PharmakokinetikAbsorption
Keine Angaben.
Distribution
Das Verteilungsvolumen bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.
10% von 5-Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.
Nach i.v. Injektion verteilt sich 5-Fluorouracil in Tumoren, Darmschleimhaut, Knochenmark und Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.
Die Konzentrationen im tumorös veränderten Gewebe sowie im Liquor sind unter Umständen höher als im Plasma.
Metabolismus
5-Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).
Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), für welche ein genetischer Polymorphismus bekannt ist.
Die Metabolisierung von 5-Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Insuffizienz verlangsamt.
Elimination
60–90% des radioaktiv markierten 5-Fluorouracil werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% einer Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertzeit von 5-Fluorouracil beträgt 5–20 Minuten und ist dosisabhängig.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Verabreichung
5-Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen und wirkte in tierexperimentelle Studien, wie die meisten Zytostatika, hämatotoxisch, schleimhautschädigend und immunotoxisch.
Mutagenität und Karzinogenität
Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von 5-Fluorouracil.
Es wurden keine Langzeitstudien mit 5-Fluorouracil zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt. 5-Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25°C), vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch wurde die chemische und physikalische Stabilität für 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25°C) mit und ohne Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Die mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% verdünnten Infusionslösungen in einer Konzentration von 0,35 mg/ml und 15,0 mg/ml sind 28 Tage bei Raumtemperatur (15–25°C) physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Bei Lagerungstemperaturen unter 15°C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes kommen.
Vor der Verwendung der Lösung muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnte als auch die verdünnte Lösung keine Partikel enthält. Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig bis auf maximal 60°C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.
5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4°C, 23°C oder 32°C gelagert wurde.
Herstellung der Infusionslösung
Die benötigte Menge von Fluorouracil Sandoz wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Fluorouracil Sandoz, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Aufgrund der potenziell mutagenen und krebserzeugenden Wirkung, gelten erhöhte Sicherheitsvorschriften für das Pflegepersonal und die Ärzte. Beim Umgang mit 5-Fluorouracil ist jeglicher Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Vorbereitung muss mittels aseptischer Technik durchgeführt werden (der Gebrauch einer Laminar Air Flow (LAF) Werkbank wird empfohlen). Beim Umgang mit 5-Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden und schwangeres Personal ist vom Umgang mit 5-Fluorouracil auszuschliessen.
Fluorouracil Sandoz bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.
Zulassungsnummer60186 (Swissmedic)
PackungenPackungen mit 1 Durchstechflasche zu 250 mg/5 ml. (A)
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 500 mg/10 ml. (A)
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 1000 mg/20 ml. (A)
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 2500 mg/50 ml. (A)
Packungen mit 1 Durchstechflasche zu 5000 mg/100 ml. (A)
ZulassungsinhaberinSandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
Stand der InformationFebruar 2022
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