Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Untersuchungen
Vor und während der Behandlung mit 5-Fluorouracil werden folgende Untersuchungen empfohlen:
·Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
·Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von 5-Fluorouracil,
·Retentionswerte,
·Leberwerte.
Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien ist der Quick-Wert genau zu überwachen.
Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil einnehmen, sollten regelmässig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe «Interaktionen»).
Hämatologische, kardiale, gastrointestinale oder neurologische Nebenwirkungen
Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Trakt) aufgeklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, den behandelnden Arzt zu konsultieren, wenn erste Anzeichen auftreten.
Eine Beschädigung der Darmwand erfordert eine symptomatische Behandlung entsprechend dem Schweregrad, z.B. mit Flüssigkeitssubstitution. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mittelschwerem bis schwerem Durchfall reichen sie jedoch nicht aus.
Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Kardiotoxizität
Die Fluorpyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod, Stress-Kardiomyopathie (Tako-Tsubo-Kardiomyopathie) und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für manche unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit 5-Fluorouracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.
Enzephalopathie
Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]) in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten. Eine hyperammonämische Enzephalopathie tritt häufig zusammen mit einer Laktatazidose auf.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn 5-Fluorouracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.
Tumorlysesyndrom
Post-marketing wurde von Fällen von Tumorlysesyndrom in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom (z.B. solche mit Nierenfunktionsstörung, Hyperurikämie, hoher Tumorlast, rascher Progression) sind engmaschig zu überwachen. Es sollen Präventivmassnahmen (z.B. Flüssigkeitszufuhr, Ausgleich hoher Harnsäurespiegel) in Betracht gezogen werden.
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von 5-Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
Eine durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt gewöhnlich während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf.
Vollständiger DPD-Mangel
Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01–0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil Sandoz behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Partieller DPD-Mangel
Ein partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3–9 % der kaukasischen Bevölkerung. Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität. Es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen. Ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachten, der in Verbindung mit anderen Routinemassnahmen für eine Dosisreduktion zu berücksichtigen ist. Eine Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen. Wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden.
Untersuchungen auf DPD-Mangel
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Fluorouracil Sandoz eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor der Behandlung bestehen. Geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen.
Genotypische Charakterisierung des DPD-Mangels
Durch vor der Behandlung durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werden.
Die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu vollständig fehlender oder verringerter enzymatischer DPD-Aktivität führen. Auch andere seltene Varianten können ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein.
Es ist bekannt, dass bestimmte homozygote und komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z.B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einem Allel von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können.
Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschliesslich der Varianten c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden.
Die Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6–6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07–0,1 % für c.1679T>G.
Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen afrikanischen (afroamerikanischen) oder asiatischen Ursprungs vorkommen.
Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
Zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird die Messung der Konzentrationen des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen.
Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden.
5-Fluorouracil: Therapeutisches Arzneimittel Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)
TDM von 5-Fluorouracil kann die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Dauerinfusionen mit 5-Fluorouracil erhalten, verbessern indem es die Toxizität verringert und die Wirksamkeit erhöht. Die AUC sollte zwischen 20 und 30 mg x h/l liegen.
Brivudin
Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird.
Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, müssen beide Substanzen abgesetzt werden und wirksame Massnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von 5-Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Massnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mukositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.
Polymorphismus der Thymidylatsynthase
Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von 5-Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von 5-Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
Pädiatrie
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von 5-Fluorouracil bei Kindern vor.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 9,31 mg Natrium pro Milliliter. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 9,3% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.