ZusammensetzungWirkstoffe
Denosumab, aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.
Hilfsstoffe
Natriumhydroxid (entspricht max. 0.4 mg Natrium pro ml), Sorbitol (E420; 47 mg/ml), Polysorbat 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Verhinderung vertebraler und nichtvertebraler Frakturen.
Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko.
Begleitbehandlung bei Frauen mit Mammakarzinom unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt.
Dosierung/AnwendungDie empfohlene Dosis von Prolia ist 60 mg, angewendet als einzelne subkutane Injektion einmal alle 6 Monate (an Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm).
Die Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementierung erhalten.
Wird von einem anderen Osteoporose-Präparat umgestellt, sollte die erste Gabe von Prolia im Allgemeinen nicht früher erfolgen als zum Zeitpunkt der nächsten geplanten Dosis der Vortherapie.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Art der Anwendung
Zur subkutanen Anwendung.
Die Verabreichung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschult wurde.
Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» zu finden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Prolia besitzt bei pädiatrischen Patienten keine Indikation. Aufgrund des Risikos einer schweren Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie Hinweisen auf mögliche unerwünschte Wirkungen in Tierstudien (siehe «Präklinische Daten») sollte Prolia bei Patienten < 18 Jahre nicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten sollten die Kalziumwerte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
KontraindikationenHypokalzämie.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
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Wichtiger Hinweis: Nach Absetzen der Behandlung mit Prolia können multiple vertebrale Frakturen (MVF) sowie ein Schwund der Knochenmineraldichte (BMD) auch unterhalb des Niveaus vor Beginn der Behandlung auftreten.
Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird und bevor sie abgesetzt wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund dieser Risiken erfolgen. Den Patienten sollte geraten werden, die Prolia-Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin zu unterbrechen.
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Ergänzung mit Kalzium und Vitamin D
Eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D ist bei allen Patienten sicherzustellen.
Hypokalzämie
Nach der Marktzulassung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämien einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang berichtet. Die meisten der betroffenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie auf. Ein erhöhtes Hypokalzämie-Risiko besteht insbesondere bei schwerer oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen kalziumsenkenden Arzneimitteln. Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, auch eine spätere Manifestation ist jedoch möglich.
Eine Hypokalzämie muss vor Therapiebeginn durch eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird daher eine Kontrolle der Kalziumspiegel empfohlen.
Das Risiko einer Hypokalzämie und eines damit einhergehenden Anstiegs des Parathormons steigt mit zunehmendem Schweregrad einer Nierenfunktionsstörung. Bei solchen Patienten oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hypokalzämie wird empfohlen, die Kalziumspiegel vor jeder Dosis und innerhalb von zwei Wochen nach der initialen Dosis zu kontrollieren sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Hypokalzämie hindeuten können. Hierzu gehören z.B. Parästhesien, Zuckungen, Muskelkrämpfe, Tetanie, Krampfanfälle, Verlängerung des QT-Intervalls und Veränderungen des mentalen Zustands. Die Patienten sollten über mögliche Anzeichen einer Hypokalzämie informiert und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich ihren Arzt / ihre Ärztin zu informieren.
Osteonekrosen des Kieferknochens
Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde bei Patienten berichtet, die mit Denosumab oder Bisphosphonaten behandelt wurden. Die meisten Fälle traten bei Malignompatienten auf, einige Fälle auch bei Patienten mit Osteoporose.
Zu den bekannten Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich gehören eine Krebsdiagnose mit Knochenläsionen, bestimmte Begleittherapien (z.B. Chemotherapie, antiangiogenetische Biologika, Kortikosteroide, Radiotherapie an Hals oder Kopf), schlechte Mundhygiene, eine vorangegangene Behandlung mit Bisphosphonaten, fortgeschrittenes Alter, Rauchen, invasive zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnentfernungen, Zahnimplantate, Operationen im Mundraum) und andere Komorbiditäten (z.B. vorbestehende Zahnerkrankungen, Anämie, Koagulopathie, Infektionen). Das Risiko für eine Osteonekrose im Kieferbereich nimmt mit der Dauer der Denosumab-Exposition zu.
Der Patient muss vor Behandlungsbeginn hinsichtlich möglicher Risikofaktoren für eine Osteonekrose des Kieferknochens untersucht werden. Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine Osteonekrose im Kieferbereich werden vor Beginn der Behandlung mit Prolia eine zahnmedizinische Untersuchung sowie geeignete prophylaktische Massnahmen empfohlen.
Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit Prolia eine gute Mundhygiene einzuhalten, sich regelmässig zahnärztlich untersuchen zu lassen und jegliche Symptome im Mundraum wie Schmerzen, Schwellungen oder Zahnlockerung unverzüglich ihrem Arzt / ihrer Ärztin zu melden.
Während der Behandlung sollten bei den Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe möglichst vermieden werden. Bei Patienten, bei denen ein invasiver zahnärztlicher Eingriff nicht vermieden werden kann, sollte die Nutzen-Risiko-Beurteilung individuell neu erfolgen.
Bei Patienten, die während der Behandlung mit Prolia eine Osteonekrose des Kieferknochens entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff den Zustand verschlechtern. Der Behandlungsplan für jeden Patienten, der eine solche Osteonekrose entwickelt, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit diesem Krankheitsbild festgelegt werden. Ein vorübergehender Behandlungsunterbruch sollte in Betracht gezogen werden, bis sich der Zustand gebessert hat und die relevanten Risikofaktoren falls möglich abgeschwächt wurden.
Atypische Femurfrakturen
Unter Anwendung von Denosumab wurde über atypische Femurfrakturen berichtet. Diese können bereits nach geringem oder ohne vorausgegangenes Trauma in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs auftreten und können bilateral sein. Diese Ereignisse sind durch spezifische radiographische Befunde gekennzeichnet. Über atypische Femurfrakturen wurde auch bei Patienten mit gewissen Begleiterkrankungen berichtet (z.B. Vitamin D-Mangel, rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) sowie bei bestimmten Komedikationen (z.B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpeninhibitoren). Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Der Patient sollte aufgefordert werden, im Falle neu auftretender oder ungewöhnlicher Schmerzen an Oberschenkel, Hüfte oder Leiste seinen Arzt / seine Ärztin zu informieren. Bei Auftreten solcher Symptome sollte eine unvollständige Femurfraktur ausgeschlossen werden; der kontralaterale Femur sollte dabei ebenfalls untersucht werden.
Multiple vertebrale Frakturen (MVF) nach Absetzen von Prolia
Bevor die Behandlung mit Prolia begonnen wird, sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung vor dem Hintergrund der unten präsentierten Risiken erfolgen. Diese Abwägung muss auch erfolgen, wenn die Behandlung mit Prolia abgesetzt wird. Nach Absetzen von Prolia ist eine sorgfältige Nachkontrolle der Patienten, z.B. mit Bestimmung der Knochenmineraldichte (BMD), zu gewährleisten.
Nach Absetzen einer Behandlung mit Denosumab können multiple vertebrale Frakturen (MVF) auftreten; ein erhöhtes Risiko besteht bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen. Diese Frakturen stehen im Zusammenhang damit, dass nach Absetzen von Denosumab ein Verlust der BMD auftritt, ggf. auch auf Werte unterhalb des Ausgangsniveaus. Die Auswirkungen von Denosumab auf BMD und Knochenumbau sind nach Absetzen der Behandlung also rückläufig. In klinischen Studien ging die BMD nach Absetzen von Denosumab wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Werte zurück; bei manchen Patienten sank die BMD jedoch auch unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab.
Limitierte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Reduktion der BMD durch eine Umstellung von Denosumab auf eine andere antiresorptive Therapie (z.B. Bisphosphonate) bis zu einem gewissen Grad abgemildert werden kann. Allerdings konnte der Wechsel zu einer anderen antiresorptiven Therapie bei manchen Patienten den BMD-Verlust, der nach Absetzen der Behandlung mit Prolia auftrat, nicht ausreichend verhindern. Deshalb muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis des Patienten bei jeder Verschreibung von Prolia berücksichtigt werden.
Hautinfektionen
Unter Anwendung von Denosumab kann es zu Hautinfektionen kommen, die (vor allem im Falle einer Zellulitis) eine Hospitalisierung erforderlich machen können. Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen, falls sie Zeichen einer Entzündung der Haut bemerken.
Andere Vorsichtsmassnahmen
Prolia enthält den gleichen Wirkstoff wie XGEVA (Denosumab), das zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren eingesetzt wird. Patienten, die mit Prolia behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit XGEVA behandelt werden.
Risiko einer Hyperkalzämie bei pädiatrischen Patienten
In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta wurde unter Behandlung mit Denosumab sehr häufig über eine Hyperkalzämie berichtet. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung erforderlich, und es wurden Fälle mit der zusätzlichen Komplikation einer akuten Nierenfunktionsstörung beobachtet. Von einer Anwendung von Prolia bei Patienten < 18 Jahre wird daher abgeraten.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol pro ml Lösung. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung sind zu berücksichtigen. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenIn einer single dose-Studie an 17 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigte Prolia keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des CYP3A4-Substrats Midazolam. Dies deutet darauf hin, dass Prolia die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.
Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatztherapie (Östrogen) oder anderen Arzneimitteln gegen Osteoporose wie Bisphosphonaten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Prolia bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Prolia darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übertritt. Studien mit Knockout-Mäusen deuten darauf hin, dass das Fehlen des RANK-Liganden die Maturation der Brustdrüsen während der Trächtigkeit und damit die postpartale Milchproduktion beeinträchtigen könnte (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Prolia während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien zeigten keinen direkten oder indirekten negativen Effekt auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Prolia auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenNachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit aufgeführt, die in klinischen Studien der Phase II und III bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten unter Hormonablation aufgrund eines Mamma- oder Prostatakarzinoms und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Prolia beobachtet wurden.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren dabei muskuloskelettale Schmerzen und Gliederschmerzen, einschliesslich schwerer Fälle. Es wurden auch seltene Fälle von Kieferosteonekrose, atypischen Femurfrakturen und schwerer symptomatischer Hypokalzämie berichtet. Die meisten Fälle einer schweren symptomatischen Hypokalzämie wurden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypokalzämie berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auftrat.
Häufigkeits-Klassifizierung der unerwünschten Wirkungen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege.
Gelegentlich: Divertikulitis, Zellulitis, Infektion der Ohren.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Erythem, Hautausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung und anaphylaktische Reaktionen).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Hypokalzämie, inklusive Fälle schwerer symptomatischer Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Ischialgie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Bauchbeschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Alopezie.
Gelegentlich: lichenoide Arzneimitteleruptionen (z.B. Lichen Planus-artige Reaktionen).
Sehr selten: Hypersensitivitätsvaskulitis.
Unbekannt: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: muskuloskelettale Schmerzen (53.5%), Gliederschmerzen (11.4%).
Gelegentlich: multiple vertebrale Frakturen nach Absetzen der Behandlung mit Prolia (ein erhöhtes Risiko ist bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen bekannt) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Selten: Osteonekrose des Kieferknochens, atypische Femurfrakturen.
Unbekannt: Nach Absetzen von Prolia Abnahme der BMD auf das Niveau vor Beginn der Behandlung oder darunter.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt aus den klinischen Studien keine Erfahrungen mit einer Überdosierung. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen (Kumulativdosen bis zu 1'080 mg über 6 Monate) verabreicht, ohne dass zusätzliche unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Die Patienten sind zu überwachen, und bei Bedarf sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet werden
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
M05BX04
Wirkungsmechanismus
Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANK-Liganden (RANKL) bindet, der für Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten essentiell ist. Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und -stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Denosumab führt zu einer schnellen Reduktion des Knochenresorptionsmarkers Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85%) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsintervall. Dieser Effekt ist nach Absetzen von Denosumab reversibel. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker nach der letzten Dosis innerhalb von 9 Monaten wieder die Werte vor Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung war die CTX-Reduktion durch Denosumab vergleichbar jener bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1% der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurden keine Hinweise gefunden, dass diese Antikörper einen Einfluss auf Pharmakokinetik, Toxizität oder klinisches Ansprechen hätten.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen
Die Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 3-Jahres-Studie bei Frauen mit Baseline T-Scores zwischen -2.5 und -4.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Hüfte gezeigt. Es wurden 7'808 Frauen im Alter zwischen 60 und 91 Jahren in die Studie aufgenommen, von denen 23.6% prävalente vertebrale Frakturen aufwiesen.
Die Frauen wurden randomisiert und erhielten subkutan entweder Placebo (n = 3'906) oder 60 mg Denosumab (n = 3'902) einmal alle 6 Monate. Alle erhielten zusätzlich eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Als primärer Endpunkt wurde die Inzidenz von neuen vertebralen Frakturen definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen und Hüftfrakturen, untersucht nach 3 Jahren.
Denosumab reduzierte das Risiko für neue vertebrale Frakturen über 3 Jahre um 68% in der Gesamtstudie und um 65% (Reduktion des absoluten Risikos um 6.5%, p < 0.0001) bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko (definiert als Frauen mit ≥2 der 3 folgenden Ausgangskriterien bei Studienbeginn: Alter > 70 Jahre, BMD T-Score ≤ -3.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses und prävalente vertebrale Frakturen).
In einer jährlichen Post-hoc-Analyse zeigte Denosumab im Vergleich zu Placebo durchwegs eine relative Risikoreduktion für neue vertebrale Frakturen von 61% im ersten Jahr (Jahr 0-1) (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%), von 78% im zweiten Jahr (Jahr 1-2) (Reduktion des absoluten Risikos um 2.5%) und von 65% im dritten Jahr (Jahr 2-3) (Reduktion des absoluten Risikos um 2%) (alle p < 0.0001).
Denosumab reduzierte die Inzidenz von nicht-vertebralen Frakturen signifikant (20% relative Risikoreduktion, 1.5% absolute Risikoreduktion, p = 0.0106). Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD des Schenkelhalses von ≤ -2.5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35% relative Risikoreduktion, 4.1% absolute Risikoreduktion, p < 0.001, exploratorische Analyse).
Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren betrug 1.2% in der Placebogruppe im Vergleich zu 0.7% in der Prolia-Gruppe. Prolia zeigte eine 40%ige relative Reduktion des Risikos für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (Reduktion des absoluten Risikos um 0.5%) (p < 0.05).
Bei Frauen mit einem hohen Frakturrisiko (definiert wie oben: Alter, BMD und prävalente vertebrale Frakturen zum Zeitpunkt des Studienbeginns) wurde eine 48%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.1%, p < 0.05). Bei Frauen über 75 Jahren, bei denen die Inzidenz für Hüftfrakturen am höchsten ist, wurde in einer Post-hoc-Analyse eine 62%ige relative Risikoreduktion für eine Hüftfraktur unter Prolia beobachtet (Reduktion des absoluten Risikos um 1.4%, p < 0.01).
Denosumab war Placebo in der Reduktion aller klinischen Frakturen, klinischer (symptomatischer) vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen (einschliesslich Hüfte), typischer nicht-vertebraler und typischer Osteoporose-bedingter Frakturen überlegen.
Unabhängig vom Ausgangswert der 10-Jahreswahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Prolia über 3 Jahre beobachtet.
Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
Im Vergleich zu Placebo erhöhte Denosumab die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen. Nach 3 Jahren erhöhte Prolia die BMD um 9.2% an der Lendenwirbelsäule, 6.0% an der Hüfte (gesamt), 4.8% am Schenkelhals, 7.9% am Hüft-Trochanter, 3.5% am distalen Radius und 4.1% im gesamten Körper (alle p < 0.0001).
Da die Wirkungen von Prolia nach Absetzen der Therapie rückläufig sind, ist ein Absetzen der Behandlung mit einem BMD-Verlust verbunden. Nach Absetzen der Prolia-Therapie stiegen die Knochenresorptionsmarker auf Werte von 40% bis 60% über dem Wert vor Behandlungsbeginn, erreichten jedoch innerhalb von 12 Monaten wieder den Ausgangswert. Das Risiko für BMD-Verlust und multiple vertebrale Frakturen kann also in den ersten 12 Monaten nach Absetzen von Prolia höher sein.
In klinischen Studien, die die Auswirkungen einer Unterbrechung der Behandlung mit Prolia untersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Behandlung zurück und blieb innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebogruppe. Bei manchen Patienten sank die BMD allerdings unter den Ausgangswert vor Beginn der Behandlung ab. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Prolia erforderlich ist, um den Behandlungseffekt des Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Prolia führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten Prolia-Anwendung.
Open-Label-Erweiterungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
N = 4'550 Frauen (2'343 Prolia und 2'207 Placebo), die nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparats in der oben beschriebenen pivotalen Studie ausgelassen und den Studienbesuch im Monat 36 absolviert hatten, nahmen an einer 7jährigen, multinationalen, multizentrischen, einarmigen Open-Label-Studie zur Überprüfung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia teil. Alle Frauen in der Erweiterungsstudie sollten alle 6 Monate Prolia 60 mg erhalten, sowie täglich Kalzium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Bei Patientinnen, die bis zu 10 Jahre mit Prolia behandelt wurden, nahm die BMD gegenüber dem Ausgangswert in der pivotalen Studie um 21.7% an der Lendenwirbelsäule, 9.2% an der Gesamthüfte, 9.0% am Schenkelhals, 13.0% am Trochanter und 2.8% am distalen Drittel des Radius zu. Die Fraktur-Inzidenz wurde als ein Sicherheitsendpunkt evaluiert: In den Jahren 4 bis 10 stieg die Rate der neuen vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen nicht mit der Zeit an. Die auf das Jahr bezogenen Raten betrugen ungefähr 1.0% bzw. 1.3%. Es wurden 13 Fälle einer Osteonekrose des Kieferknochens und zwei atypische Femurfrakturen beobachtet.
Behandlung der Osteoporose bei Männern
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate während 1 Jahr wurden untersucht bei Männern mit Osteoporose (242 Männer im Alter von 31-84 Jahren) und mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -2.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals; oder mit einem Ausgangs-BMD T-Score zwischen -1.0 und -3.5 an der Lendenwirbelsäule oder am Schenkelhals plus einer vorangegangenen grossen osteoporotischen Fraktur. Alle Männer erhielten eine tägliche Supplementierung von Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 IE). Die primäre Wirksamkeitsvariable war die prozentuale Veränderung der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit in Bezug auf Frakturen wurde nicht untersucht.
Nach 12 Monaten erhöhte Prolia die BMD im Vergleich zu Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: um 4.8% an der Lendenwirbelsäule, 2.0% an der Hüfte (gesamt), 2.2% am Schenkelhals, 2.3% am Hüft-Trochanter und 0.9% am distalen Radius (alle p < 0.05). Bei 94.7% der Männer erhöhte Prolia die BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule nach 1 Jahr gegenüber den Ausgangswerten. Signifikante Zunahmen der BMD im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt), des Schenkelhalses und des Hüft-Trochanters wurden nach 6 Monaten beobachtet (p < 0.0001).
Bei Männern mit glukokortikoidinduzierter Osteoporose wurde die Wirksamkeit von Prolia nicht untersucht.
Behandlung von Prostatakarzinom-Patienten unter Androgenentzug
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multinationalen 3-Jahres-Studie wurden 1'468 Männer mit nicht metastasierendem, histologisch bestätigtem Prostatakarzinom im Alter zwischen 48 und 97 Jahren mit Prolia oder Placebo behandelt. Männer unter 70 Jahren hatten zudem entweder einen BMD T-Score von < -1.0 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses oder eine Osteoporose-bedingte Fraktur in der Vorgeschichte. Alle Männer erhielten eine tägliche Kalzium- (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D- (mindestens 400 IE) Supplementierung. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
Prolia erhöhte nach 3 Jahren die BMD im Vergleich zur Behandlung mit Placebo signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.9% in der Lendenwirbelsäule, 5.7% an der Hüfte (gesamt), 4.9% am Schenkelhals, 6.9% am Hüfttrochanter, 6.9% am distalen Radius und 4.7% in der Ganzkörpermessung (alle p < 0.0001). Signifikante BMD-Zunahmen wurden an Lendenwirbelsäule, Hüfte (gesamt), Schenkelhals und Hüfttrochanter bereits 1 Monat nach der ersten Dosis beobachtet.
Prolia zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen nach 1 Jahr um 85% (Reduktion des absoluten Risikos um 1.6%), nach 2 Jahren um 69% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.2%) und nach 3 Jahren um 62% (Reduktion des absoluten Risikos um 2.4%) (alle p < 0.01). Die Gruppe unter Denosumab zeigte über 3 Jahre im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Inzidenz von Osteoporose-bedingten Frakturen an allen Skelettlokalisationen (Placebo 7.2% vs. Prolia 5.2%; Reduktion des relativen Risikos um 28%). Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0.1048).
Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen unter adjuvanter Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multinationalen 2-Jahres-Studie wurden 252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren mit nicht metastasierendem Brustkrebs unter Behandlung mit Aromatase-Hemmern entweder mit Prolia oder mit Placebo behandelt. Die Probandinnen wiesen BMD T-Score-Ausgangswerte zwischen -1.0 und -2.5 im Bereich der Lendenwirbelsäule, der Hüfte (gesamt) oder des Schenkelhalses auf. Alle Frauen erhielten eine tägliche Supplementierung mit Kalzium (mindestens 1'000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 IE). Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule.
Prolia erhöhte nach 2 Jahren im Vergleich zur Placebogruppe die BMD signifikant an allen untersuchten Skelettlokalisationen: 7.6% in der Lendenwirbelsäule, 4.7% an der Hüfte (gesamt), 3.6% am Schenkelhals, 5.9% am Hüfttrochanter, 6.1% am distalen Radius und 4.2% in der Ganzkörpermessung über 2 Jahre (alle p < 0.0001).
Besondere Sicherheitsaspekte: Knochenhistologie
Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronat-Therapie zu einer nachfolgenden 1- bis 3jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie im Monat 24 (n = 41) und/oder Monat 84 (n = 22) der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Die Knochenhistologie wurde auch bei 17 Männern mit Osteoporose nach 1jähriger Behandlung mit Prolia untersucht. Eine Auswertung der Knochenbiopsie in allen Studien zeigte sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisationsdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfibrose. Histomorphometrische Befunde in der Erweiterungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Effekte von Prolia, gemessen mittels Aktivierungsfrequenz und Knochenbildungsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.
PharmakokinetikAbsorption
Bei subkutaner Verabreichung von Denosumab beträgt die Bioverfügbarkeit etwa 62%. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg wurde die mittlere maximale Serumkonzentration (Cmax) von Denosumab von 6.75 µg/ml (Standardabweichung [SD]= 1.89 µg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 3-21 Tage) erreicht. Die mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zu 16 Wochen (AUC0-16 Wochen) von Denosumab betrug 316 µg/ml (SD = 101 µg*Tag/ml).
Die Pharmakokinetik ist nicht-dosislinear, auch wenn die AUC mit Dosierungen über 60 mg annähernd linear ansteigt.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (Vc) von Denosumab wurde auf 2.66 l/66 kg geschätzt und war proportional zum Körpergewicht.
Metabolismus
Die Metabolisierung folgt dem üblichen Weg des Abbaus von Immunglobulinen.
Elimination
Die Elimination entspricht jener der endogenen Immunglobuline. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 26 Tage (Bereich 6 bis 52 Tage). Sechs Monate nach Verabreichung konnten bei 53% der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumab mehr nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie mit 55 Patienten mit unterschiedlichem Nierenfunktionsgrad, einschliesslich Dialysepatienten, war das Ausmass der Nierenfunktionsstörung ohne Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Denosumab.
Ältere Patienten
In einer populations-kinetischen Analyse hatte das Alter (Bereich 28-87 Jahre) keinen relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Denosumab.
Kinder und Jugendliche
Ausserhalb der zugelassenen Indikationen wurde die Pharmakokinetik von Denosumab bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta im Alter von 2-17 Jahren untersucht. Die vorhandenen Studiendaten deuten jedoch auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») in dieser Population hin.
Präklinische DatenMutagenität
Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
In präklinischen Studien in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Foeten eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde in Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) beobachtet.
In einer Studie mit Javaneraffen, die über einen dem ersten Trimenon entsprechenden Zeitraum Denosumab-Dosen erhielten, die bis zu 99-fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung (60 mg alle 6 Monate), fanden sich keine Hinweise auf eine Schädigung der werdenden Mutter oder des Foeten. Lymphknoten von Foeten wurden in dieser Studie nicht untersucht.
In einer anderen Studie mit tragenden Javaneraffen, bei denen vom Zeitpunkt der Feststellung der Trächtigkeit bis zur Geburt 119-fach grössere AUC-Expositionen als beim Menschen (60 mg alle 6 Monate) verzeichnet wurden, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität bei den Nachkommen; verminderter Knochendichte infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einer Erholungsphase von der Geburt bis zum Alter von 6 Monaten normalisierten sich die Auswirkungen auf die Knochen; es kam zu keinen unerwünschten Wirkungen auf den Zahndurchbruch, und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem Tier in der Erholungsphase beobachtet. Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen beim Muttertier auf. Die Brustdrüsenentwicklung beim Muttertier war normal. Weniger als 1% des Denosumab-Levels des Muttertiers werden in die Affenmilch ausgeschieden, und die Denosumab-Serumspiegel der Nachkommen waren vergleichbar mit jener der Muttertiere.
In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knockin-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.
Bei neonatalen Ratten resultierte die Inhibition des RANKL (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an einem Fc-Teil gebunden war (OPG-Fc), in einer Hemmung des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs. In diesem Modell waren diese Veränderungen nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, welche Denosumab-Dosen (10 und 50 mg/kg) erhielten, die zu einer 27- und 150-fachen klinischen Exposition führen, zeigten abnormale Wachstumsfugen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).
Nicht einfrieren.
Prolia kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald Prolia aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden.
In der Originalverpackung und vor Licht geschützt lagern.
Nicht schütteln.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Vor der Anwendung sollte die Prolia-Lösung inspiziert werden. Die Lösung darf nicht injiziert werden, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Die Fertigspritze vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren. Jegliches in der Fertigspritze zurückgebliebene Arzneimittel muss verworfen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu verwerfen und fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer60210 (Swissmedic)
PackungenPackung mit 1 Fertigspritze verblistert (mit Nadelschutz) [B]
ZulassungsinhaberinAmgen Switzerland AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
Stand der InformationOktober 2023
Version #260623
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