Pharmakokinetik

Absorption
Pazopanib wird oral resorbiert. Plasma-Spitzenkonzentrationen werden im Mittel 2,0 bis 4,0 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die tägliche Verabreichung führt zu einem 1,23- bis 4-fachen Anstieg der AUC. Bei Dosen über 800 mg Pazopanib einmal täglich wurde kein konsistenter Anstieg der AUC oder Cmax festgestellt.
Die systemische Exposition gegenüber Pazopanib nimmt bei Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln zu. Die Verabreichung von Votrient zu einer Mahlzeit mit hohem oder niedrigem Fettgehalt führt zu einem etwa 2-fachen Anstieg der AUC und Cmax. Aus diesem Grund sollte Votrient mindestens zwei Stunden nach oder eine Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei der Verabreichung einer zerstossenen Tablette von 400 mg Votrient erhöhte sich die AUC(0-72h) um 46 % und die Cmax um etwa das Zweifache und verkürzte sich die tmax um etwa 2 Stunden im Vergleich zur Verabreichung der ganzen Tablette. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate von oral eingenommenem Votrient nach Verabreichung einer zerstossenen Tablette höher sind als nach Verabreichung einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
In vivo bindet Pazopanib zu mehr als 99 % an humane Plasmaproteine, wobei im Bereich von 10-100 µg/mL keine Konzentrationsabhängigkeit festzustellen ist. Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Pazopanib ein Substrat für P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) darstellt.
Metabolismus
Die Ergebnisse aus In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Pazopanib in erster Linie über das Enzym CYP3A4 mit unwesentlicher Beteiligung der Enzyme CYP1A2 und CYP2C8 metabolisiert wird.
Elimination
Pazopanib wird nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 800 mg langsam mit einer mittleren Halbwertszeit von 30,9 Stunden eliminiert. Die Elimination erfolgt in erster Linie über die Fäzes; weniger als 4 % der verabreichten Dosis werden über die Nieren ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT) sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h /ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Votrient einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Votrient um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Votrient-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5-3 x ULN unabhängig vom ALAT) auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Votrient ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 408 Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen hatte die Creatinin-Clearance (30 – 150 ml/min) keinen Einfluss auf die Clearance von Pazopanib. Es ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pazopanib-Exposition beeinflusst; eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nicht erforderlich (s. Dosierung/Anwendung).