Unerwünschte Wirkungen

Im folgenden Abschnitt werden die unerwünschten Wirkungen dargestellt. Unerwünschte Wirkungen sind unerwünschte Ereignisse, bei denen auf Basis einer gründlichen Bewertung der vorliegenden Informationen über das unerwünschte Ereignis ein plausibler Zusammenhang mit der Anwendung von Paliperidonpalmitat angenommen wird. In einzelnen Fällen kann ein ursächlicher Zusammenhang mit Paliperidonpalmitat nicht zuverlässig festgestellt werden. Da zudem klinische Studien unter verschiedenartigen Bedingungen durchgeführt werden, kann die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die in klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachtet wurden, nicht direkt mit der in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel beobachteten Häufigkeit verglichen werden und entspricht nicht unbedingt der in der klinischen Praxis beobachteten Auftretenshäufigkeit.
Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert. Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon. Daher sind die Nebenwirkungsprofile beider Substanzen (ihre oralen und injizierbaren Formulierungen einschliessend) von gegenseitiger Relevanz.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
Die Sicherheit von Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (1-Monatsspritze, 3-Monatsspritze und 6-Monatsspritze (letztere in der Schweiz nicht zugelassen) wurde bei 7'565 Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung in klinischen Studien untersucht.
Die Sicherheit von Paliperidon Retardtabletten wurde bei 2'159 Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiver Störung und Bipolar-I-Störung in klinischen Studien untersucht.
Die Sicherheit von Risperidon (alle Formulierungen) wurde in klinischen Studien bei 12'195 Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiver Störung, bipolarer Störung, autistischer Störung, Verhaltensstörungen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer geistiger Behinderung, Demenz, Störungen des Sozialverhaltens, Alzheimer-Demenz, Alzheimer-Krankheit mit Psychose oder chronischen Psychosen untersucht.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%), die im Rahmen von klinischen Studien in Paliperdionpalmitat Depot-Injektionssuspension-behandelten Patienten beobachtet wurden waren: Schlaflosigkeit (12.0%), Reaktion an der Injektionsstelle (9.6%), Gewichtszunahme (9.6%), Infektionen der oberen Atemwege (9.4%), Kopfschmerzen (8.8%), Angst (7.4%), Akathisie (6.7%) und Parkinsonismus (6.1%).
Im Folgenden werden sämtliche unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die mit Paliperidon und/oder Risperidon aufgetreten sind. Sie sind nach Häufigkeitsgruppen geordnet, wobei sich die Angaben zur Häufigkeiten ausschliesslich auf klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (1-Monatsspritze, 3-Monatsspritze und 6-Monatsspritze (letztere in der Schweiz nicht zugelassen) beziehen. Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien, sondern nach der Marktzulassung für Paliperidonpalmitat berichtet wurden, sind unter der Häufigkeitskategorie nicht bekannt aufgeführt. Dasselbe gilt für alle unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung für Risperidon (alle Darreichungsformen) oder orales Paliperidon beobachtet wurden.
Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Influenza.
Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Infektion der Atemwege, Sinusitis, Zystitis, Infektion des Ohres, Augeninfektion, Tonsillitis, Onychomykose, Cellulitis, Akrodermatitis, subkutaner Abszess.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Abnahme der Anzahl weisser Blutkörperchen, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Zunahme der Anzahl eosinophiler Granulozyten.
Nicht bekannta: Agranulozytose, Abnahme des Hämatokrits.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Nicht bekannta: Anaphylaktische Reaktion.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hyperprolaktinämieb.
Selten: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons, Glukose im Urin.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Anstieg der Triglyzeride.
Gelegentlich: Diabetes mellitusd, Hyperinsulinämie, gesteigerter Appetit, Anorexie, Anstieg des Blutcholesterinspiegels, Polydipsie.
Selten: diabetische Ketoazidose, Hypoglykämie.
Nicht bekannta: Wasser-Intoxikation
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeite.
Häufig: Agitation, Depression, Angst.
Gelegentlich: Schlafstörung, Manie, verminderte Libido, Verwirrtheit, Nervosität, Albträume, Anorgasmie
Selten: Katatonie, Somnambulismus, abgestumpfter Affekt
Nicht bekannta: Schlafbezogene Essstörung (unkontrollierte Essenseinnahme beim Schlafwandeln).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Häufig: Parkinsonismusc, Akathisiec, Somnolenz, Dystoniec, Schwindel, Dyskinesiec, Tremor.
Gelegentlich: Tardive Dyskinesie, Konvulsionene, Synkope, psychomotorische Hyperaktivität, posturaler Schwindel, Störung der Aufmerksamkeit, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, Parästhesie, zerebrovaskuläre Ischämie.
Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, fehlende Stimulusresponse, Bewusstseinsverlust, Verminderung des Bewusstseinsgrades, Gleichgewichtsstörung, Koordinationsstörung, Kopfzittern.
Nicht bekannta: Diabetisches Koma.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Konjunktivitis, trockenes Auge.
Selten: Glaukom, Störung der Augenbewegung, Augenrollen, Photophobie, verstärkte Tränensekretion, okuläre Hyperämie.
Nicht bekannta: Floppy-Iris Syndrom (intraoperativ).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerz.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, Tachykardie.
Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Erregungsleitungsstörung, Vorhofflimmern, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, posturales tachykardes Syndrom, abnormes Elektrokardiogramm, Palpitationen.
Selten: Sinusarrhythmien.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertension.
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, tiefe Venenthrombose
Selten: Lungenembolie, Flush.
Nicht bekannta: Ischämie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, verstopfte Nase.
Gelegentlich: Dyspnoe, Lungenstauung, Keuchen, pharyngolaryngealer Schmerz, Epistaxis, Stauung der Atemwege,
Selten: Schlaf-Apnoe-Syndrom, Lungenrasseln.
Nicht bekannta: Hyperventilation, Aspirationspneumonie, Dysphonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Zahnschmerzen.
Gelegentlich: abdominelle Beschwerden, Gastroenteritis, Dysphagie, Mundtrockenheit, Flatulenz, geschwollene Zunge
Selten: Pankreatitis, intestinale Obstruktion, Stuhlinkontinenz, Fäkulom, Cheilitis.
Nicht bekannta: Ileus.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Transaminasen.
Gelegentlich: erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase-Werte, Leberenzymwerte erhöht.
Nicht bekannta: Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Alopezie, Ekzem, trockene Haut, Erythem, Akne.
Selten: Arzneimittelexanthem, Hyperkeratose, seborrhoische Dermatitis, Schuppen.
Nicht bekannta: Stevens-Johnson-Syndrom/Toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Hautverfärbung.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: muskuloskelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie.
Gelegentlich: erhöhter Kreatinphosphokinase-Wert, Muskelkrämpfe, Steifheit der Gelenke, Muskelschwäche, Anschwellen der Gelenke.
Selten: Rhabdomyolyse.
Nicht bekannta: Anomale Haltung, Nackenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harninkontinenz, Pollakisurie, Dysurie.
Selten: Harnretention.
Schwangerschafts-, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Amenorrhö, Galaktorrhoe, Menstruationsstörunge
Gelegentlich: erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörung, Gynäkomastie, sexuelle Dysfunktion, Brustbeschwerden, Brustschmerzen, vaginaler Ausfluss, Brustvergrösserung.
Selten: Priapismus, Brustdrüsenschwellung, Stauungserscheinungen der Brust.
Nicht bekannta: Verspätete Menstruation.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie, Asthenie, Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödeme, anormaler Gang, erhöhte Körpertemperatur, Schmerzen im Brustkorb, Beschwerden im Brustkorb, Unwohlsein, Induration, Schüttelfrost.
Selten: Hypothermie, Durst, Arzneimittelentzugssyndrom, Abszess an der Injektionsstelle, Cellulitis an der Injektionsstelle, Zyste an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle.
Nicht bekannta: Verminderte Körpertemperatur, Nekrose an der Injektionsstelle, Ulkus an der Injektionsstelle.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Sturz.
a Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist als „nicht bekannt” eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit Risperidon (alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon.
b Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenrorrhoe und Galaktorrhoe führen. Siehe «Hyperprolaktinämie» unten.
c Siehe «Extrapyramidale Symptome» unten.
d In Placebo-kontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,32% der mit Xeplion behandelten Patienten berichtet, im Vergleich lag die Rate in der Placebo-Gruppe bei 0,39%. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,65% bei allen mit Xeplion behandelten Patienten.
e Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen; Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle; Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»); Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhoe.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension 1-Monatsspritze
Die Sicherheit von Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (1-Monatsspritze) wurde bei 4'484 Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung in klinischen Studien untersucht. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) waren: Schlaflosigkeit (14.4%), Kopfschmerzen (9.9%), Infektion der oberen Atemwege (7.3%), Angstzustände (7.0%), Reaktionen an der Injektionsstelle (7.0%), Gewichtszunahme (6.4%), Parkinsonismus (6.2%) und Akathisie (6.5%).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (1-Monatsspritze) häufiger gemeldet als in den gepoolten Sicherheitsdaten für die 1-Monatsspritze, 3-Monatsspritze und 6-Monatsspritze (letztere in der Schweiz nicht zugelassen), wie sie in der obigen Liste der unerwünschten Wirkungen beschrieben werden:
Häufig: Mundtrockenheit, Pruritus.
Gelegentlich: Gleichgewichtsstörung, okuläre Hyperämie, Sinusarrhythmien, Stuhlinkontinenz.
Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension 3-Monatsspritze
Die Sicherheit von Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (3-Monatsspritze) wurde bei 1'191 Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung in klinischen Studien untersucht. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) waren: Gewichtszunahme(13.5%), Infektion der oberen Atemwege (10.7%), Angstzustände (7.6%), Kopfschmerzen (6.7%), Schlaflosigkeit (6.0%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (5.3%).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (3-Monatsspritze) häufiger gemeldet als in den gepoolten Sicherheitsdaten für die 1-Monatsspritze, 3-Monatsspritze und 6-Monatsspritze (letztere in der Schweiz nicht zugelassen), wie sie in der obigen Liste der unerwünschten Wirkungen beschrieben werden:
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Gewichtszunahme
Häufig: pharyngolaryngealer Schmerz
Gelegentlich: Glukose im Urin, diabetische Ketoazidose, verstärkte Tränensekretion, Cheilitis
Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension 6-Monatsspritze (in der Schweiz nicht zugelassen)
Die Sicherheit von Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (6-Monatsspritze, in der Schweiz nicht zugelassen) wurde bei 478 Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung in klinischen Studien untersucht. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) waren: Infektionen der oberen Atemwege (11.5%), Reaktionen an der Injektionsstelle (10.7%), Gewichtszunahme (9.0%), Kopfschmerzen (6.7%) und Parkinsonismus (5.0%).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für Paliperidonpalmitat Depot-Injektionssuspension (6-Monatsspritze, in der Schweiz nicht zugelassen) häufiger gemeldet als in den gepoolten Sicherheitsdaten für die 1-Monatsspritze, 3-Monatsspritze und 6-Monatsspritze, wie sie in der obigen Liste der unerwünschten Wirkungen beschrieben werden:
Sehr häufig: URTI, Reaktionen an der Injektionsstelle
Häufig: Anämie, Diabetes mellitus, Gastroenteritis, erhöhter Kreatinphosphokinase-Wert
Gelegentlich: Kopfzittern, intestinale Obstruktion, seborrhoische Dermatitis, Priapismus
Klasseneffekte
QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsades de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Extrapyramidalmotorische Symptome (EPS)
Die kombinierten Daten aus zwei 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Schizophreniestudien mit fixer Dosierung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik », R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) zeigten hinsichtlich behandlungsbedingter EPS keine Unterschiede zwischen Placebo und Xeplion. Die Evaluierung der EPS umfasste eine kombinierte Analyse folgender EPS-Gruppen: Dyskinesie (Dyskinesie, Choreoathetose, Chorea, Athetose und Myoklonien), Dystonie (einschliesslich Dystonie, Muskelhypertonus, zervikale Spasmen, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Tetanie, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus, Risus sardonicus und Trismus), Parkinsonismus (einschliesslich Speichenfluss, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinese, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelverspannung, Akinese, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschliesslich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom) und Tremor. Die Ergebnisse aller Phasen der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.
In einer 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie (R092670-SCH-201) war die Inzidenz an Parkinsonismus und Akathisie unter Xeplion 100 mg (18% bzw. 11%) höher als unter Xeplion 50 mg (9% bzw. 5%) und Placebo (7% bzw. 4%).
In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg (R092670-PSY-3007) war die Inzidenz behandlungsbedürftiger EPS mit der Placebogruppe (8%) vergleichbar, allerdings mit einer dosisabhängigen Korrelation von 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) und 11% (150/150 mg).
Dystonie
Klasseneffekt: Symptome einer Dystonie, verlängerte abnorme Kontraktion von Muskelgruppen, können bei hierfür empfänglichen Patienten während der ersten Behandlungstage und bei höheren Dosierungen antipsychotischer Arzneimittel auftreten. Insbesondere bei Männern und jüngeren Patienten wird ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie beobachtet.
Gewichtszunahme
In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg war der Anteil der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn erfüllten, unter den Patienten in den Xeplion-Gruppen grösser als in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit einer auffälligen Gewichtserhöhung ≥7% zeigte einen dosisabhängigen Trend. So wurde in der Placebogruppe eine Inzidenzrate von 5% ermittelt, gegenüber einer Inzidenzrate von 6%, 8% bzw. 13% in den Gruppen, die 25 mg, 100 mg bzw. 150 mg Xeplion erhielten.
In den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (kombinierte Daten) betrugen die Anteile der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts erfüllten, 6%, 9% bzw. 10% in den mit 25, 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Gruppen gegenüber einem Anteil von 2% in der Placebogruppe. In der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung erfüllten 8% bzw. 6% der mit 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium und 4% in der Placebogruppe.
Während der 33-wöchigen offenen Übergangs-/Erhaltungsphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven erfüllten 12% der mit Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium (Gewichtszunahme von ≥7% von der doppelblinden Phase bis zum Endpunkt); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der offenen Phase betrug +0,7 (4,79) kg. In der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurde dieses Kriterium von 6% der mit Xeplion behandelten Patienten erfüllt (mittlere Dauer 171 Tage [1 bis 407 Tage]), in der Placebogruppe dagegen von 3% (mittlere Dauer 105 Tage [8 bis 441 Tage]); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der Doppelblindphase betrug +0,5 (3,83) kg bei Behandlung mit Xeplion im Vergleich zu –1,0 (3,08) kg bei Placebogabe. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
Hyperprolaktinämie
Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenrorrhoe und Galaktorrhoe führen.
Die kombinierten Daten aus den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - «Pharmakodynamik») ergaben einen mittleren Anstieg des Serumprolaktins bei Patienten beiderlei Geschlechts nach Erhalt von Xeplion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Ergebnisse aus der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg, der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung und der Doppelblindphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.