ZusammensetzungWirkstoffe
Roflumilast.
Hilfsstoffe
Lactose Monohydrat (198,64 mg), Maisstärke, Povidon K90, Magnesiumstearat, Überzug: Hypromellose 2910, Macrogol 4000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDaxas ist indiziert zur begleitenden Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung, FEV1 nach Anwendung eines Bronchodilatators weniger als 50% vom Soll) und häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, trotz einer inhalativen Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren in adäquater Dosierung.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 500 µg Roflumilast täglich.
Daxas muss unter Umständen über einen Zeitraum von mehreren Wochen eingenommen werden, bis ein spürbarer Effekt eintritt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daxas wurde in klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr untersucht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die klinischen Daten zur Anwendung von Daxas bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen gemäss Klassifizierung nach Child-Pugh A sind nicht ausreichend, um Aussagen über eine Dosisanpassung zu treffen (siehe «Pharmakokinetik»). Daxas sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen gemäss Klassifizierung nach Child-Pugh B oder C sollten Daxas nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
Kinder und Jugendliche
Aufgrund fehlender Daten kann kein relevanter Nutzen zur Anwendung von Daxas bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in der Indikation COPD belegt werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden, die Einnahme erfolgt am besten nach dem Frühstück.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Roflumilast oder einen der sonstigen Bestandteile. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörungen (gemäss Klassifizierung nach Child-Pugh B oder C).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAlle Patienten sollten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmassnahmen zur sicheren Anwendung von Daxas unterrichtet werden, ausserdem sollte ihnen eine Patientenkarte ausgehändigt werden, bevor sie Daxas erhalten.
Notfallmedikation
Roflumilast ist indiziert zur begleitenden Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD und häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, trotz einer bronchodilatatorischen Therapie in adäquater Dosierung. Es ist nicht als Notfallmedikation zur Therapie des akuten Bronchospasmus indiziert.
Gewichtsverlust
In den klinischen 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 trat bei den mit Daxas behandelten Patienten häufiger ein Gewichtsverlust auf als bei den mit Plazebo behandelten Patienten. Nach Beendigung der Therapie mit Daxas hatten die meisten dieser Patienten ihr ursprüngliches Gewicht nach 3 Monaten wiedererlangt.
Bei untergewichtigen Patienten sollte das Körpergewicht bei jedem Arztbesuch kontrolliert werden. Die Patienten sollten angehalten werden, ihr Gewicht in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Im Fall eines unerklärlichen und klinisch bedeutsamen Gewichtsverlustes sollte die Therapie mit Daxas beendet und die Entwicklung des Körpergewichtes weiter beobachtet werden.
Spezielle klinische Gegebenheiten
Aufgrund nicht ausreichender entsprechender Erfahrungen sollte die Therapie mit Daxas bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen nicht begonnen bzw. eine bestehende Behandlung beendet werden: schwere immunologische Erkrankungen (z.B. HIV Infektion, multiple Sklerose, Lupus erythematodes, progressive multifokale Leukoenzephalopathie), schwere akute Infektionskrankheiten sowie Krebserkrankungen (ausgenommen Basalzellkarzinomen); dies gilt auch für Patienten, die mit Immunsuppressiva (d.h. Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept oder orale Kortikosteroide zur Langzeitanwendung, ausgenommen systemische Kortikosteroide zur kurzzeitigen Anwendung) behandelt werden. Die Erfahrungen bei Patienten mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, virale Hepatitis, Herpesinfektion und Herpes Zoster sind begrenzt.
Patienten mit Herzmuskelschwäche (NYHA Grad 3 und 4) wurden nicht untersucht, deshalb wird bei diesen Patienten eine Therapie mit Daxas nicht empfohlen.
Psychiatrische Erkrankungen
Eine Behandlung mit Daxas ist mit einem erhöhten Risiko von psychiatrischen Störungen, wie Schlafstörungen (häufig), Angstzuständen (gelegentlich), Nervosität und Depressionen (selten) verbunden. Seltene Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten, einschliesslich vollzogenem Suizid wurden bei Patienten mit oder ohne eindeutige Anzeichen einer Depression in der Anamnese beobachtet, und zwar gewöhnlich innerhalb der ersten Wochen der Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn oder Fortführung der Behandlung mit Daxas sollte eine Nutzen-Risiken Abwägung stattfinden, falls der Patient über bestehende oder in der Vergangenheit aufgetretene psychiatrische Symptome berichtet. Gleiches gilt, falls eine begleitende Behandlung mit anderen Arzneimitteln beabsichtigt wird, die psychiatrische Störungen hervorrufen könnten. Daxas wird nicht empfohlen bei Patienten, die in der Anamnese ein suizidales Verhalten aufgrund von Depressionen zeigten. Patienten und Pflegende sollten angehalten werden, dem Arzt Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder jegliche suizidale Gedanken mitzuteilen. Sollten psychiatrische Symptome neu auftreten oder es zu einer Verschlimmerung der psychiatrischen Symptome kommen, ein suizidaler Gedanke oder suizidales Verhalten bzw. ein Suizidversuch erkennbar sein, wird empfohlen, die Therapie mit Daxas abzubrechen.
Andauernde Unverträglichkeit
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen treten hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auf und verschwinden meistens im Verlauf der weiteren Therapie. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Daxas überprüft werden. Dies kann bei bestimmten Patientengruppen der Fall sein, die einer höheren Exposition ausgesetzt sind, z.B. Nichtraucherinnen mit dunkler Hautfarbe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluvoxamin (CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitor) bzw. Enoxacin oder Cimetidin (kombinierte CYP3A4/1A2 Inhibitoren) behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
Theophyllin
Es liegen keine klinischen Daten zu einer begleitenden Theophyllin-Dauertherapie vor, daher wird die begleitende Dauertherapie mit Theophyllin nicht empfohlen.
Lactose
Daxas Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenRoflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung beim Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwa 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff «totale PDE4 inhibierende Aktivität» verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x τ)]
mit
·AUCrof= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im 'steady state'],
·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im 'steady state'],
·frof = ungebundener Teil [%] von Roflumilast im Plasma,
·frofNO = ungebundener Teil [%] von Roflumilast N-Oxid im Plasma,
·IC50rof = Roflumilast Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro),
·IC50rofNO = Roflumilast N-Oxid Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro), und
·τ = Dosierungsintervall (24 Stunden).
Es wurden verschiedene Interaktionsstudien bei Erwachsenen durchgeführt:
CYP3A4-Hemmung
Interaktionsstudien bei Probanden mit Erythromycin und mit Ketokonazol zeigten eine um 9% erhöhte Gesamthemmung der PDE4 (109%, 90% Cl: 96,3 - 122% resp. 97,4 - 121%).
CYP1A2-Hemmung
Interaktionsstudien mit dem CYP1A2/3A4 Inhibitor Enoxacin sowie den CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten eine um 25%, 47% bzw. 59% erhöhte PDE4 Gesamthemmung. Die getestete Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Daxas kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden.
Cytochrom P-450-Induktion
Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin führte zu einer Reduktion der totalen PDE4 Hemmung um etwa 58% (42%, 90% CI: 37,5 – 47,6%). Daher kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom P-450 Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen.
Nicht-selektive PDE-Hemmer
Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin führte zu einer um 8% erhöhten totalen PDE4 Hemmung (108%, 90% CI: 99,3 – 118%).
Hormonale Kontrazeption
In einer Interaktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum (Inhaltsstoffe: Gestoden und Ethinylöstradiol) konnte eine um 17% erhöhte totale PDE4 Hemmung gezeigt werden (117%, 90% CI: 98,8 – 138%).
Andere potentielle Ko-medikation bei COPD
Mit den folgenden Wirkstoffen wurden in entsprechenden Studien keine Interaktionen beobachtet: inhalatives Salbutamol, Formoterol und Budesonid sowie orales Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam.
Die gleichzeitige Gabe eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und Magnesiumhydroxid) führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von Roflumilast oder seinem N-Oxid.
Rauchen
Bei Rauchern wurde gegenüber Nicht-Rauchern eine 4% tiefere tPDE4i beobachtet (96%, 90% CI: 71,5 – 131%), im populationskinetischen Modell eine 19% tiefere erwartet.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Roflumilast bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). An trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Roflumilast die Plazentaschranke passiert. Daxas sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Daxas eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Vorliegende pharmakokinetische Daten aus Tieren zeigen, dass Roflumilast und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen. Ein Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daxas sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDaxas hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte WirkungenIn klinischen COPD Studien wurden bei etwa 16% der Patienten Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit 5% in der Plazebogruppe. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhoe (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und Kopfschmerzen (1,7%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen verlief leicht bis moderat, trat bevorzugt in den ersten Wochen der Therapie auf und verschwand meist unter der weiteren Therapie.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden die MedDRA Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000).
Nebenwirkungen, die mit Roflumilast in klinischen COPD Studien beobachtet wurden
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Angiödem.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Gynäkomastie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtsverlust, verminderter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlafstörungen.
Gelegentlich: Angstzustände.
Selten: Suizidales Verhalten und suizidale Gedanken, Depressionen, Nervosität.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Zittern, Schwindel, Benommenheit.
Selten: Geschmacksstörungen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Infektionen des Respirationstraktes (ausgenommen Pneumonien).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Gastritis, Erbrechen, gastro-ösophageale Refluxerkrankung, Dyspepsie.
Selten: Hämatochezia (Blut im Stuhl), Verstopfung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: erhöhte γ-GT, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Rötung.
Selten: Urticaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelspasmen, Muskelschlaffheit, Myalgie, Rückenschmerzen.
Selten: Blut-Kreatinin-Phosphokinase (CPK) erhöht.
Allgemeine Erkrankungen
Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
In Phase 1 Studien traten nach oraler Gabe von Dosen von 2'500 µg bzw. einer Einzelgabe von 5'000 µg (das 10-fache der empfohlenen Dosis) Roflumilast die folgenden Symptome verstärkt auf: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Schwindel, Palpitationen, Benommenheit, feucht-kalte Haut sowie arterielle Hypotension.
Behandlung
Im Fall einer Überdosierung wird empfohlen, eine der Symptomatik angemessene medizinische Versorgung einzuleiten. Da Roflumilast zu einem grossen Teil an Proteine gebunden vorliegt, ist eine Hämodialyse wenig geeignet, um Roflumilast aus dem Körper zu entfernen. Es ist nicht bekannt, ob Roflumilast durch eine Peritonealdialyse dialysierbar ist.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
R03DX07
Wirkungsmechanismus
Roflumilast ist ein Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der PDE4. Roflumilast inhibiert mit vergleichbarer Potenz die Spleissvarianten PDE4A, 4B und 4D im nanomolaren Bereich, seine Affinität zur Spleissvariante PDE4C ist dagegen etwa 5- bis 10-fach geringer. Dieser Wirkmechanismus und die Selektivität treffen genauso auf den Hauptmetaboliten Roflumilast N-Oxid zu.
Pharmakodynamik
In experimentellen Modellen führt die Hemmung der PDE4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln.
Bei COPD-Patienten reduzierte Roflumilast tendenziell den Anteil Neutrophiler im Sputum. Ausserdem verminderte Roflumilast in einer pharmakodynamischen Studie mit 18 gesunden Probanden den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen (sekundäre Endpunkte) und tendenziell den Einstrom von Monozyten (primärer Endpunkt) in die Atemwege gesunder Probanden nach einer Endotoxin-Provokation. Die klinische Bedeutung dieser Effekte ist nicht geklärt.
Klinische Wirksamkeit
In zwei konfirmatorischen 1-Jahresstudien mit identischem Design (M2-124, M2-125) und zwei ergänzenden 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) wurden insgesamt 4'768 Patienten randomisiert, von denen 2'374 mit Daxas behandelt wurden. Es handelte sich um doppelblinde, plazebokontrollierte Parallelgruppenstudien.
In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Einsekundenvolumen FEV1 ≤50% vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die mindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn Symptome gemäss einer Husten- bzw. Sputumskala zeigten. Langwirksame β-Agonisten (LABAs) durften in den Studien eingenommen werden und wurden von ca. 50% der Patienten verwendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten akzeptiert, die keine LABAs nahmen. Notfallmedikation wie Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin durften aber nicht verwendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren ausgeschlossen.
In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant durch 500 µg Daxas einmal täglich verglichen mit Plazebo: durchschnittlich um 48 ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p<0,0001) bzw. um 55 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen und blieb bis zu einem Jahr (Ende der Behandlung) erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: systemische Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötig oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,374 unter Plazebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9% (95% CI: 8,2% - 24,8%) (primärer Endpunkt, p<0,0003). Diese Wirkung war unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die Exazerbationsrate 1,526 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,941 unter Plazebo, was eine relative Risikoreduktion von 21,3% (95% CI: 7,5% - 33,1%) bedeutete. In der Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Plazebo die Exazerbationsrate nicht signifikant.
Die Reduktion von mittelgradigen/schwergradigen Exazerbationen betrug durchschnittlich 21% (p=0,0011) bei Patienten mit Daxas plus LABA verglichen mit der Plazebogruppe plus LABA. Bei Patienten ohne begleitende LABA-Therapie betrug die entsprechende Reduktion der Exazerbationen durchschnittlich 15% (p=0,0387). Die Zahl der verstorbenen Patienten (alle Todesursachen) war identisch in der Plazebo- und der Roflumilast-Gruppe (42 Todesfälle pro Gruppe; 2,7% pro Gruppe; gepoolte Analyse).
In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2,690 Patienten aufgenommen und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien war eine chronische Bronchitis bzw. COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studien eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61%) der mit Roflumilast behandelten Patienten verwendet, langwirksame β-Agonisten (LABAs) und Theophyllin waren dagegen nicht erlaubt. Mit 500 µg Daxas einmal täglich verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant gegenüber Plazebo – durchschnittlich um 51ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001) bzw. um 53 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäss Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative Risikoreduktion: 13,5% in Studie M2-111 und 6,6% in Studie M2-112, p=nicht signifikant). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden.
Zwei ergänzende 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) schlossen Patienten ein, die seit mindestens 12 Monaten an COPD litten. In beide Studien wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, einer weitgehend irreversiblen Atemwegsobstruktion und einem FEV1 von 40-70% vom Soll aufgenommen. Roflumilast oder Plazebo wurden zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem langwirksamen Bronchodilatator gegeben, und zwar zu Salmeterol (Studie M2-127) bzw. Tiotropium (Studie M2-128). In den beiden 6-Monatssstudien verbesserte sich der prä-bronchodilatatorische FEV1 signifikant um 49 ml (primärer Endpunkt, p<0,0001) zusätzlich zum bronchodilatatorischen Effekt der begleitenden Salmeterol-Therapie der Studie M2-127 bzw. um 80 ml (primärer Endpunkt, p<0,0001) zusätzlich zur begleitenden Tiotropium-Therapie der Studie M2-128.
Es wurde keine Studie durchgeführt, in der Daxas gegen die Kombination LABA plus inhalatives Kortikosteroid bzw. als Ergänzung der Kombination LABA plus inhalatives Kortikosteroid getestet wurde.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die COPD ist eine Erkrankung älterer Menschen, weshalb Roflumilast bei Kindern für die COPD nicht untersucht wurde.
PharmakokinetikRoflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung im Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast N-Oxid inhibieren in vivo die PDE4. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwas 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff «totale PDE4 inhibierende Aktivität» verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x τ)]
mit
·AUCro f= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im «steady state»],
·frof = ungebundener Teil [%] von Roflumilast im Plasma,
·frofNO = ungebundener Teil [%] von Roflumilast N-Oxid im Plasma,
·IC50rof = Roflumilast Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro),
·IC50rofNO = Roflumilast N-Oxid Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro), und
·τ = Dosierungsintervall (24 Stunden).
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit nach einmaliger oraler Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt etwa 80%. Im nüchternen Zustand wurden maximale Roflumilast-Plasmakonzentrationen typischerweise etwa 1 h nach Verabreichung gemessen (Spanne zwischen 0,5 und 2 h). Die maximale Konzentration des N-Oxid Metaboliten wurde nach etwa 8 h erreicht (Spanne zwischen 4 und 13 h). Nahrungsaufnahme führt zu keiner Beeinflussung des totalen PDE4 inhibierenden Effekts, aber zu einer Verzögerung um 1 h bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) von Roflumilast und zu einer Reduktion der Cmax um etwa 40%. Die Cmax und tmax von Roflumilast N-Oxid bleiben dagegen von der Nahrungsaufnahme unbeeinflusst.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid beträgt etwa 99% bzw. 97%. Das Verteilungsvolumen bei einmaliger Gabe von 500 µg Roflumilast beträgt ungefähr 2,9 l/kg. Aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften verteilt sich Roflumilast leicht in Organen und Geweben einschliesslich dem Fettgewebe. Beim Menschen ist das Akkumulationspotential im Fettgewebe und der Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik nicht abschliessend untersucht. Einer frühen Distributionsphase mit ausgeprägter Verteilung in Gewebe folgt - sehr wahrscheinlich bedingt durch die Metabolisierung von Roflumilast zum Roflumilast N-Oxid - eine Eliminationsphase mit merklicher Umverteilung aus dem Fettgewebe. Studien mit radioaktiv markiertem Roflumilast an Ratten zeigten auch nur einen geringen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke.
Metabolismus
Roflumilast wird intensiv durch Phase I (Cytochrom P450 System) und Phase II (Konjugation) Reaktionen metabolisiert. Roflumilast N-Oxid ist der wichtigste im menschlichen Plasma beobachtete Metabolit. Die Plasma-AUC des N-Oxid Metaboliten ist etwa 10fach grösser als die Plasma-AUC von Roflumilast. Daher wird der N-Oxid Metabolit als bedeutendste Substanz bei der PDE4 Inhibierung in vivo angesehen.
In vitro Studien und klinische Studien zu Arzneimittelinteraktionen zeigen, dass Roflumilast hauptsächlich durch CYP1A2 und 3A4 zum N-Oxid metabolisiert wird. Basierend auf weiteren in vitro Untersuchungen an humanen Leberzellmikrosomen konnte gezeigt werden, dass durch therapeutische Plasmakonzentrationen von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid weder CYP1A2 noch 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 bzw. 4A9/11 gehemmt werden. Weiterhin wurden in in vitro Studien keine Induktion von CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 bzw. 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 durch Roflumilast beobachtet.
Elimination
Die Plasma-Clearance nach einer Kurzzeitinfusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l/h. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere effektive Plasmahalbwertszeit von Roflumilast etwa 17 h und die seines N-Oxid Metaboliten etwa 30 h. Steady-state Plasmakonzentrationen nach einmal täglicher Gabe wurden nach etwa 4 Tagen (Roflumilast) bzw. 6 Tagen (Roflumilast N-Oxid) erreicht. Nach oraler oder intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Roflumilast wurde ein radioaktiver Anteil von etwa 20% im Fäces und etwa 70% im Urin als inaktive Metaboliten wiedergefunden.
Linearität/Nicht Linearität
Daten zur Pharmakokinetik von Roflumilast bzw. seinem N-Oxid sind über einen Dosisbereich von 250 bis 1000 µg mit einer Dosisproportionalität vereinbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Menschen, Frauen und Personen mit nicht kaukasischer Abstammung ist die totale PDE4 inhibierende Aktivität erhöht, bei Rauchern hingegen ist sie etwas erniedrigt. Keine dieser Veränderungen wird als klinisch relevant eingestuft, so dass keine Dosisanpassung bei diesen Patientengruppen erforderlich ist. Bei einer Kombination dieser Merkmale, z.B. bei nichtrauchenden Frauen mit dunkler Hautfarbe, kann es zu einer erhöhten Exposition und damit zu einer andauernden Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die totale PDE4 inhibierende Aktivität war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin Clearance 10 – 30 ml/min) um etwa 9% reduziert, so dass keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich ist.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei einer täglichen Einmalgabe von 250 µg Roflumilast wurde bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh A oder B) untersucht. Bei diesen Patienten war die totale PDE4 inhibierende Aktivität um etwa 20% (Child Pugh A) bzw. 90% (Child Pugh B) erhöht. Aufgrund einer Simulation kann von einer Dosisproportionalität zwischen 250 µg und 500 µg Roflumilast bei Patienten mit leichter bis mittlerer Beeinträchtigung der Leberfunktion ausgegangen werden. Vorsicht ist daher bei Child Pugh A Patienten angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (klassifiziert als Child Pugh B oder C) sollte Daxas nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Präklinische DatenEs liegen keine Hinweise auf ein immunotoxisches, hautirritierendes oder phototoxisches Potential vor.
Bei Ratten wurde eine leichte Reduktion der männlichen Fertilität in Zusammenhang mit einer Nebenhoden-Toxizität gebracht. Trotz höherer verabreichter Dosen konnte bei weiteren Nagetieren sowie Nicht-Nagerspezies, einschliesslich Affen, keine Nebenhoden-Toxizität bzw. Veränderung der Spermien festgestellt werden.
In einer von zwei Studien zur embryonalen Entwicklung der Ratte wurde bei einer Dosis, die toxische Effekte beim Muttertier auslöste, eine höhere Inzidenz einer unvollständigen Ossifikation des Schädelknochens beobachtet. In einer von drei Studien zur Fertilität und Embryo-fötalen Entwicklung der Ratte wurde die Frucht nach der Implantation nicht gehalten; dies trat allerdings nicht bei Kaninchen auf. Bei Mäusen wurde eine Verlängerung der Gestation beobachtet.
Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
In den sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien wurden die meisten relevanten Beobachtungen bei Dosierungen bzw. Expositionen gemacht, die über denen in der klinischen Therapie vorgesehenen liegen. Die Beobachtungen umfassen hauptsächlich Beschwerden gastrointestinaler Art (z.B. Erbrechen, erhöhte Magensäuresekretion, gastrale Erosionen, intestinale Entzündungen) oder kardiale Befunde (z.B. fokale Blutungen, Hämosiderinablagerungen, lympho-histiozytäre Infiltration des rechten Vorhofs bei Hunden bzw. erniedrigter Blutdruck und erhöhte Herzfrequenz bei Ratten, Meerschweinchen und Hunden).
Eine Nager-spezifische Toxizität in der Nasenschleimhaut wurde bei Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe und Karzinogenitätsstudien beobachtet. Dieser Effekt beruht vermutlich auf der Bildung eines ADCP (4-Amino-3,5-dichloro-pyridin) N-Oxid-Zwischenproduktes, welches speziell in der Nasenschleimhaut der Nager gebildet wird und welches eine spezielle Bindungsaffinität in diesen Spezies (z.B. Maus, Ratte, Hamster) aufweist.
Fertilität
In einer 3-monatigen Studie zur humanen Spermatogenese hatte eine Dosis von 500 µg Roflumilast keine Effekte auf die Spermien oder die Fortpflanzungshormone. Dies gilt auch für die sich daran anschliessende 3-monatige Nachbeobachtung ohne Behandlung.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zulassungsnummer60484 (Swissmedic)
PackungenPackungen mit 30 und 90 Filmtabletten. [B]
ZulassungsinhaberinAstraZeneca AG, 6340 Baar
Stand der InformationJanuar 2022
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