Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03DX07
Wirkungsmechanismus
Roflumilast ist ein Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor. Der Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der PDE4. Roflumilast inhibiert mit vergleichbarer Potenz die Spleissvarianten PDE4A, 4B und 4D im nanomolaren Bereich, seine Affinität zur Spleissvariante PDE4C ist dagegen etwa 5- bis 10-fach geringer. Dieser Wirkmechanismus und die Selektivität treffen genauso auf den Hauptmetaboliten Roflumilast N-Oxid zu.
Pharmakodynamik
In experimentellen Modellen führt die Hemmung der PDE4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln.
Bei COPD-Patienten reduzierte Roflumilast tendenziell den Anteil Neutrophiler im Sputum. Ausserdem verminderte Roflumilast in einer pharmakodynamischen Studie mit 18 gesunden Probanden den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen (sekundäre Endpunkte) und tendenziell den Einstrom von Monozyten (primärer Endpunkt) in die Atemwege gesunder Probanden nach einer Endotoxin-Provokation. Die klinische Bedeutung dieser Effekte ist nicht geklärt.
Klinische Wirksamkeit
In zwei konfirmatorischen 1-Jahresstudien mit identischem Design (M2-124, M2-125) und zwei ergänzenden 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) wurden insgesamt 4'768 Patienten randomisiert, von denen 2'374 mit Daxas behandelt wurden. Es handelte sich um doppelblinde, plazebokontrollierte Parallelgruppenstudien.
In die 1-Jahresstudien wurden Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD (forciertes Einsekundenvolumen FEV1 ≤50% vom Soll) und chronischer Bronchitis eingeschlossen, die mindestens eine dokumentierte Exazerbation im vorangegangenen Jahr hatten und bei Studienbeginn Symptome gemäss einer Husten- bzw. Sputumskala zeigten. Langwirksame β-Agonisten (LABAs) durften in den Studien eingenommen werden und wurden von ca. 50% der Patienten verwendet. Kurzwirksame Anticholinergika (SAMAs) waren bei Patienten akzeptiert, die keine LABAs nahmen. Notfallmedikation wie Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glukokortikoide und Theophyllin durften aber nicht verwendet werden. Patienten ohne Exazerbation in der Anamnese waren ausgeschlossen.
In der gepoolten Analyse der beiden 1-Jahresstudien M2-124 und M2-125 verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant durch 500 µg Daxas einmal täglich verglichen mit Plazebo: durchschnittlich um 48 ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, primärer Endpunkt, p<0,0001) bzw. um 55 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Diese Verbesserung der Lungenfunktion zeigte sich zum Zeitpunkt der ersten Messung nach 4 Wochen und blieb bis zu einem Jahr (Ende der Behandlung) erhalten. Die Zahl der mittelgradigen Exazerbationen (Definition: systemische Glukokortikoide erforderlich) und schwergradigen Exazerbationen (Definition: Hospitalisierung nötig oder Todesfolge) nach einem Jahr betrug pro Patient und Jahr 1,142 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,374 unter Plazebo. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 16,9% (95% CI: 8,2% - 24,8%) (primärer Endpunkt, p<0,0003). Diese Wirkung war unabhängig von einer Vorbehandlung mit inhalativen Glukokortikoiden oder einer Begleittherapie mit LABAs. In der Subgruppe der Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Anamnese (mehr als 2 Exazerbationen im letzten Jahr) betrug die Exazerbationsrate 1,526 unter Roflumilastbehandlung gegenüber 1,941 unter Plazebo, was eine relative Risikoreduktion von 21,3% (95% CI: 7,5% - 33,1%) bedeutete. In der Subgruppe der Patienten mit mittelschwerer COPD verminderte Roflumilast verglichen mit Plazebo die Exazerbationsrate nicht signifikant.
Die Reduktion von mittelgradigen/schwergradigen Exazerbationen betrug durchschnittlich 21% (p=0,0011) bei Patienten mit Daxas plus LABA verglichen mit der Plazebogruppe plus LABA. Bei Patienten ohne begleitende LABA-Therapie betrug die entsprechende Reduktion der Exazerbationen durchschnittlich 15% (p=0,0387). Die Zahl der verstorbenen Patienten (alle Todesursachen) war identisch in der Plazebo- und der Roflumilast-Gruppe (42 Todesfälle pro Gruppe; 2,7% pro Gruppe; gepoolte Analyse).
In zwei weiteren 1-Jahresstudien (M2-111, M2-112) wurden insgesamt 2,690 Patienten aufgenommen und randomisiert. Im Gegensatz zu den beiden konfirmatorischen Studien war eine chronische Bronchitis bzw. COPD-Exazerbationen in der Anamnese nicht erforderlich, um in diese Studien eingeschlossen zu werden. Inhalative Glukokortikoide wurden von 809 (61%) der mit Roflumilast behandelten Patienten verwendet, langwirksame β-Agonisten (LABAs) und Theophyllin waren dagegen nicht erlaubt. Mit 500 µg Daxas einmal täglich verbesserte sich die Lungenfunktion signifikant gegenüber Plazebo – durchschnittlich um 51ml (prä-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001) bzw. um 53 ml (post-bronchodilatatorischer FEV1, p<0,0001). Die Exazerbationsrate (gemäss Protokolldefinition) wurde durch Roflumilast in den einzelnen Studien nicht signifikant reduziert (relative Risikoreduktion: 13,5% in Studie M2-111 und 6,6% in Studie M2-112, p=nicht signifikant). Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unabhängig von der begleitenden Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden.
Zwei ergänzende 6-Monatsstudien (M2-127, M2-128) schlossen Patienten ein, die seit mindestens 12 Monaten an COPD litten. In beide Studien wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD, einer weitgehend irreversiblen Atemwegsobstruktion und einem FEV1 von 40-70% vom Soll aufgenommen. Roflumilast oder Plazebo wurden zusätzlich zu einer bestehenden Behandlung mit einem langwirksamen Bronchodilatator gegeben, und zwar zu Salmeterol (Studie M2-127) bzw. Tiotropium (Studie M2-128). In den beiden 6-Monatssstudien verbesserte sich der prä-bronchodilatatorische FEV1 signifikant um 49 ml (primärer Endpunkt, p<0,0001) zusätzlich zum bronchodilatatorischen Effekt der begleitenden Salmeterol-Therapie der Studie M2-127 bzw. um 80 ml (primärer Endpunkt, p<0,0001) zusätzlich zur begleitenden Tiotropium-Therapie der Studie M2-128.
Es wurde keine Studie durchgeführt, in der Daxas gegen die Kombination LABA plus inhalatives Kortikosteroid bzw. als Ergänzung der Kombination LABA plus inhalatives Kortikosteroid getestet wurde.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die COPD ist eine Erkrankung älterer Menschen, weshalb Roflumilast bei Kindern für die COPD nicht untersucht wurde.