Interaktionen

Roflumilast unterliegt einer intensiven Metabolisierung beim Menschen. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast N-Oxid. Roflumilast N-Oxid ist etwa 3 mal weniger wirksam als die Muttersubstanz, weist aber eine rund 10 mal höhere Plasma-AUC und etwa 3 mal höhere freie Fraktion auf. Es kann somit angenommen werden, dass zirka 90% der gesamten inhibitorischen Aktivität durch Roflumilast N-Oxid bedingt ist. Für die Charakterisierung der Pharmakokinetik wird der Begriff «totale PDE4 inhibierende Aktivität» verwendet. Diese ist wie folgt definiert:
tPDE4i = [(AUCrof x frof) / (IC 50rof x τ)] + [(AUCrofNO x frofNO) / (IC50rofNO x τ)]
mit
·AUCrof= AUC von Roflumilast [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im 'steady state'],
·AUCrofNO = AUC von Roflumilast N-Oxid [µg h/L; entweder als AUCinf nach Einfachgabe oder als AUCτ nach Mehrfachgabe im 'steady state'],
·frof = ungebundener Teil [%] von Roflumilast im Plasma,
·frofNO = ungebundener Teil [%] von Roflumilast N-Oxid im Plasma,
·IC50rof = Roflumilast Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro),
·IC50rofNO = Roflumilast N-Oxid Konzentration [µg/L] bei 50%iger PDE4 Hemmung (in vitro), und
·τ = Dosierungsintervall (24 Stunden).
Es wurden verschiedene Interaktionsstudien bei Erwachsenen durchgeführt:
CYP3A4-Hemmung
Interaktionsstudien bei Probanden mit Erythromycin und mit Ketokonazol zeigten eine um 9% erhöhte Gesamthemmung der PDE4 (109%, 90% Cl: 96,3 - 122% resp. 97,4 - 121%).
CYP1A2-Hemmung
Interaktionsstudien mit dem CYP1A2/3A4 Inhibitor Enoxacin sowie den CYP1A2/2C19/3A4 Inhibitoren Cimetidin und Fluvoxamin zeigten eine um 25%, 47% bzw. 59% erhöhte PDE4 Gesamthemmung. Die getestete Dosierung von Fluvoxamin war 50 mg. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Daxas kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Daxas überprüft werden.
Cytochrom P-450-Induktion
Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin führte zu einer Reduktion der totalen PDE4 Hemmung um etwa 58% (42%, 90% CI: 37,5 – 47,6%). Daher kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom P-450 Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen.
Nicht-selektive PDE-Hemmer
Die gleichzeitige Gabe von Theophyllin führte zu einer um 8% erhöhten totalen PDE4 Hemmung (108%, 90% CI: 99,3 – 118%).
Hormonale Kontrazeption
In einer Interaktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum (Inhaltsstoffe: Gestoden und Ethinylöstradiol) konnte eine um 17% erhöhte totale PDE4 Hemmung gezeigt werden (117%, 90% CI: 98,8 – 138%).
Andere potentielle Ko-medikation bei COPD
Mit den folgenden Wirkstoffen wurden in entsprechenden Studien keine Interaktionen beobachtet: inhalatives Salbutamol, Formoterol und Budesonid sowie orales Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam.
Die gleichzeitige Gabe eines Antacidums (Kombination von Aluminium- und Magnesiumhydroxid) führte zu keiner Veränderung der Resorption oder der Pharmakokinetik von Roflumilast oder seinem N-Oxid.
Rauchen
Bei Rauchern wurde gegenüber Nicht-Rauchern eine 4% tiefere tPDE4i beobachtet (96%, 90% CI: 71,5 – 131%), im populationskinetischen Modell eine 19% tiefere erwartet.