Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Gemcitabin (2'-Deoxy-2',2'-difluorocytidin dFdC) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetaboliten.
Es wird intrazellulär durch Nukleosid-Kinasen zu den aktiven Diphosphat- (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleotiden (dFdCTP) metabolisiert, welche die DNA-Synthese hemmen. Erstens hemmt dFdCDP und dFdCTP die Ribonukleotid-Reduktase, welche die Bildung von Deoxynukleotid-Triphosphaten katalysiert. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu einer Senkung der Konzentrationen der Deoxynukleotide, insbesondere des dCTP, das zur DNA Synthese notwendig ist. Zweitens konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNA, wobei die Senkung der intrazellulären dCTP-Konzentration dies noch weiter verstärkt (Selbstpotenzierung). In geringem Ausmass erfolgt auch ein Einbau in die RNA. Die DNA-Polymerase-Epsilon ist nicht in der Lage, dFdCTP aus der DNA zu entfernen und die wachsenden DNA-Stränge zu reparieren. Nach dem Einbau von dFdCTP in die DNA wird noch ein weiteres Nukleotid in den wachsenden DNA-Strang eingefügt. Es kommt dann zu einer vollständigen Hemmung der weiteren DNA-Synthese (maskierter Kettenabbruch) und schliesslich zum programmierten Zelltod (Apoptose).
Gemcitabin zeigt in verschiedenen murinen und humanen Tumorzellkulturen eine signifikante zytotoxische Aktivität. Es zeigt eine zellphasenspezifische Wirkung, tötet primär Zellen während der DNA-Synthese (S-Phase) ab und blockiert unter bestimmten Bedingungen den Übergang von der G1- in die S-Phase. In vitro ist die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin abhängig von der Konzentration und der Zeit.
Bei tumorkranken Tieren ist die antitumoröse Wirkung von Gemcitabin vom Dosierungsschema abhängig. Täglich verabreichtes Gemcitabin führt zum Tod der Tiere und zeigt lediglich eine geringe antitumoröse Aktivität. Wird Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht, kann es in einer nicht-letalen Dosierung gegeben werden, die bei verschiedenen Tumoren der Maus eine ausgezeichnete antitumoröse Aktivität hat.
Klinische Wirksamkeit
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
In einer randomisierten Phase III Studie unter Anwendung des 4 Wochen Behandlungsschemas war die mittlere Ueberlebensdauer 9,1 Monate für den Gemcitabin/Cisplatin-Arm (260 Patienten). Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war 5,6 Monate (95% CI 4,6–6,1 Monate). Die Gesamtansprechrate war 31% (3 CRs, 77 PRs, 95% CI 25–36%).
In einer randomisierten Phase III Studie unter Anwendung des 3-Wochen Schemas war die mittlere Ueberlebensdauer 8,7 Monate für den Gemcitabin/Cisplatin-Arm (69 Patienten). Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression betrug 6,9 Monate (95% CI 5,0–8,1 Monate). Die Gesamtansprechrate war 41% (0 CR, 28 PRs, 95% CI 29–53%).
Die Monotherapie soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine Kombinationstherapie mit Cisplatin nicht in Frage kommt.
Blasenkarzinom
In einer randomisierten Phase-III-Studie betrug die Schätzung der mittleren Gesamtüberlebensdauer 13,8 Monate (95% CI 12,3–15,8 Monate) für Patienten, welche mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit von länger als 12 Monaten wurde auf 58,4% geschätzt.
Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war 7,4 Monate (95% CI 6,6–8,1 Monate).
Die Gesamtansprechrate war 49,4%, CR 12,2% und PR 37,2% (95% CI 41,7%–57,1%). Die mittlere Ansprechdauer war 9,6 Monate (95% CI 8,0–10,8 Monate).
Ovarialkarzinom
In einer randomisierten, vergleichenden Phase III Studie wurden 356 Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom nach vorheriger, mindestens 6 Monate zurückliegender platinhaltiger Therapie mit Gemcitabin plus Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) in einem 21-Tage-Schema behandelt. Die mediane Dauer bis zur Krankheitsprogression war 8,6 Monate (95% CI 8,0–9,7 Monate) im GCb-Arm und 5,8 Monate (95% CI 5,2–7,1 Monate) im Cb-Arm.
Mammakarzinom
Es wurden 529 Patientinnen mit Rezidiv nach vorausgehender adjuvanter Therapie mit einem anthrazyklinhaltigen Schema entweder mit Gemcitabin plus Paclitaxel (1250 mg/m² bzw. 175 mg/m²) oder mit einer Paclitaxel-Monotherapie behandelt. Die Behandlung dauerte bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Es zeigte sich eine Überlegenheit der Kombinationstherapie vs. Paclitaxel allein in folgenden Endpunkten: die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 5,4 vs. 3,5 Monate (Hazard Ration (HR) 0,734, 0,607–0,889; p= 0,0015), die Ansprechrate betrug 39,3% vs. 25,6% und die mediane Überlebenszeit betrug 18,6 Monate vs. 15,8 Monate (HR 0,817, 0,667–1,000; p= 0,0489).