Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, sie wurden jedoch bei ähnlichen Expositionsgraden wie den klinischen an Tieren gesehen: Ranolazin wurde bei Plasmakonzentrationen, die etwa dreimal höher als die vorgeschlagene klinische Maximaldosis waren, mit Konvulsionen und erhöhter Mortalität bei Ratten und Hunden in Verbindung gebracht.
Studien zur chronischen Toxizität an Ratten wiesen darauf hin, dass die Behandlung bei Expositionen, die leicht über den bei klinischen Patienten verwendeten lagen, mit Nebennierenveränderungen in Verbindung gebracht werden kann. Diese Wirkung wird mit erhöhten Cholesterinkonzentrationen im Plasma in Verbindung gebracht. An Menschen konnten keine ähnlichen Veränderungen identifiziert werden. Bei Menschen wurden keine Auswirkungen auf die Nebennierenrindenachse festgestellt.
Mutagenität
Ranolazin wies im Ames-Test und in Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen keinerlei mutagenes und klastogenes Potential auf. Ebenso war Ranolazin in Mikrokern-Tests an Mäusen und Ratten sowie im Comet-Assay an Rattenleber negativ. Bei letzterem Test war die systemische Exposition bis zu 5-mal höher als beim Menschen bei der maximal empfohlenen Dosis.
Karzinogenität
In Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial bei Ranolazin-Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (150 mg/m2/Tag) an Mäusen und 150 mg/kg/Tag (900 mg/m2/Tag) an Ratten zeigte sich keine relevante Zunahme beim Vorkommen von Tumortypen jeglicher Art. Diese Dosierungen entsprechen dem 0,1- bzw. 0,8-fachen der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 Gramm (nach mg/m2) und stellen die maximal tolerierten Dosen für diese Spezies dar.
Ranolazin in Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag erhöhte nicht die Inzidenz von Tumoren in Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen (104 Wochen) bzw. Ratten (91 Wochen). Die bei diesen Dosen festgestellte systemische Exposition war bei Mäusen etwa 1,9-mal und bei Ratten 7,2-mal höher als beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis.
Reproduktionstoxizität
Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte die orale Gabe von Ranolazin, die jeweils zu 3,6-fach bzw. 6,6-fach höheren Expositionen (AUC) führte als beim Menschen erwartet, keine Auswirkungen auf die Fertilität.
Studien zur embryofötalen Toxizität wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt: Es wurde keine Wirkung auf Kaninchenföten festgestellt, wenn Muttertiere einem Plasmaspiegel (AUC) von Ranolazin exponiert wurden, der dem erwarteten menschlichen Spiegel entsprach. Bei Ratten wurden keine Wirkungen auf Föten festgestellt, wenn Muttertiere zweifach höheren Spiegeln (AUC) als beim Menschen erwartet ausgesetzt waren, während geringeres fötales Gewicht und geringere Ossifikation beobachtet wurden, wenn die Exposition der Muttertiere das 7,5-fache der beim Menschen erhaltenen betrug. Es wurde keine postnatale Mortalität bei Jungtieren beobachtet, wenn die Exposition von stillenden Muttertieren 1,3-mal höher war als bei erwarteten Menschen [sic; recte: als beim Menschen erwartet], während bei einer 3-fach höheren Exposition postnatale Mortalität gefunden wurde, parallel zu Nachweisen für die Ausscheidung von Ranolazin in die Milch bei Ratten. Es wurden bei ähnlichen Expositionen wie beim Menschen keine negativen Auswirkungen auf neugeborene Ratten beobachtet.
Toxizität bei juvenilen Tieren
Es wurden keine Studien zur Toxizität bei juvenilen Tieren durchgeführt.