Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mässig stark und entwickeln sich häufig innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Sie wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase III berichtet. Bei diesem Programm wurden insgesamt 1'030 Patienten mit chronischer Angina pectoris mit Ranexa behandelt.
Im Folgenden werden die unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich betrachtet wird, nach Körpersystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100, selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, vermindertes Gewicht.
Selten: Hyponatriämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Beklemmung, Insomnie, Konfusion, Halluzination.
Selten: Desorientiertheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie.
Selten: Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, Koordinationsstörungen, Gangunsicherheit, Parosmie.
Nicht bekannt: Myoklonus.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Sehstörung, Diplopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
Selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: fliegende Hitze, Hypotonie.
Selten: periphere Kälte, orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Epistaxis.
Selten: Engegefühl im Rachen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation, Erbrechen, Übelkeit.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden.
Selten: Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Pruritus, Hyperhidrose.
Selten: Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiss, Ausschlag.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Schmerz in den Extremitäten, Muskelkrampf, Gelenkschwellung, Muskelschwäche.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Chromaturie, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht.
Selten: Akutes Nierenversagen, Harnretention.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: erektile Dysfunktion.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht.
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: verlängertes korrigiertes QT-Intervall.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Leberenzymwerte erhöht.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Gelegentlich: Müdigkeit, peripheres Ödem.
In der MERLIN-TIMI 36-Studie war das Profil der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen ähnlich. In dieser Langzeitstudie wurden ferner Fälle von akutem Nierenversagen mit einer Häufigkeit von weniger als 1% sowohl bei den Patienten, die Placebo als auch bei denen die Ranolazin erhielten, berichtet. Auswertungen der Daten von Patienten, die bei einer Behandlung mit anderen antianginös wirkenden Arzneimitteln ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse aufweisen dürften, z.B. Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz der Klassen I und II oder obstruktiver Atemwegserkrankung, haben bestätigt, dass diese Erkrankungen nicht mit einer klinisch bedeutsamen Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht werden konnten.
In einer doppel-blinden, placebo-kontrollierten, ereignisbezogenen Phase-III-Studie (RIVER-PCI) wurden 2604 Patienten im Alter ≥18 Jahren mit chronischer Angina pectoris und unvollständiger Revaskularisation nach perkutaner Koronarintervention (PCI) etwa 70 Wochen lang mit bis zu 1000 mg Ranolazin zweimal täglich behandelt (diese Dosis ist in der aktuellen Fachinformation nicht zugelassen) oder mit Placebo.
Es wurde kein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den primären kombinierten Studienendpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von Ischämie-bedingter Revaskularisation oder Ischämie-bedingter Hospitalisierung ohne Revaskularisation) in der Ranolazin-Gruppe (26,2 %) versus Placebo-Gruppe (28,3 %) festgestellt, HR 0,95, 95 % KI 0,82 – 1,10 p = 0,48. Im Gesamtkollektiv fand sich zwischen den Behandlungsgruppen bei den Raten von Gesamtmortalität (Ranolazin vs. Placebo 3,2% vs. 2,8%; p=0,49), kardiovaskulär bedingtem Tod (Ranolazin vs. Placebo 1,6% vs. 1,5%; p=0,82) oder bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) (Ranolazin vs. Placebo 10,7% vs. 11,1%; p=0,99) und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Ranolazin vs. Placebo 2,9% vs. 1,9%; p=0,09) kein signifikanter Unterschied; bei den Patienten ≥75 Jahren, die mit Ranolazin behandelt wurden, fand sich jedoch im Vergleich zu den mit Placebo behandelten eine statistisch signifikante Zunahme von MACE (17,0% vs. 11,3%; p=0,032); allerdings war die Inzidenz der Gesamtmortalität bei diesen Patienten in der Ranolazin-Gruppe zwar numerisch aber nicht statistisch höher als in der Placebo-Gruppe (9,2% vs. 5,1%; p=0,074).
Bei den Patienten ab 65 Jahren war eine numerische aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Inzidenz von MACE und Gesamtmortalität zu beobachten (für MACE: Ranolazin vs. Placebo 13,0% vs. 12,1%; p=0,43; für Gesamtmortalität: Ranolazin vs. Placebo 5,1% vs. 3,8%; p=0,26).
In der RIVER-PCI-Studie wurde eine Zunahme des Auftretens unerwünschter Ereignisse beobachtet. In dieser Studie gab es in der Ranolazin-Gruppe eine höhere Melderate für Herzinsuffizienz (2,2 % vs. 1,0 % für Placebo, p=0,019). Auch transitorische ischämische Attacken traten im Vergleich zu Placebo häufiger bei Patienten auf, die mit 1000 mg Ranolazin (1,0 % vs. 0,2 %, p=0,02) zweimal täglich behandelt wurden; die Inzidenz von Schlaganfällen war hingegen zwischen beiden Behandlungsgruppen nicht statistisch unterschiedlich (Ranolazin 1,7 % vs. Placebo 1,5 %, p=0.75).
Ältere Patienten, Nierenfunktionsstörung und geringes Gewicht:
Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, die Ereignisse in diesen Untergruppen waren jedoch vom gleichen Typ wie die in der allgemeinen Population beobachteten. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse unter Ranexa (Placebo-korrigierte Häufigkeiten) häufiger bei älteren Patienten (≥75 Jahre) als bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre) auf: Obstipation (8% gegenüber 5%), Übelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).
Bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥30-80 ml/Min.) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Min.) die folgenden Ereignisse mit den folgenden Placebo-korrigierten Häufigkeiten berichtet: Obstipation (8% gegenüber 4%), Schwindel (7% gegenüber 5%) und Übelkeit (4% gegenüber 2%).
Im Allgemeinen ähnelten Typ und Häufigkeit der bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 60 kg) berichteten unerwünschten Ereignisse den Befunden von Patienten mit höherem Gewicht (> 60 kg). Die Placebo-korrigierten Häufigkeiten der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse waren jedoch bei Patienten mit geringem Gewicht grösser als bei schwereren Patienten: Übelkeit (14% gegenüber 2%), Erbrechen (6% gegenüber 1%) und Hypotonie (4% gegenüber 2%).
Laborbefunde:
Bei mit Ranexa behandelten gesunden Probanden und Patienten wurden geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel beobachtet. Renale Toxizität ist im Zusammenhang mit diesen Befunden nicht aufgetreten. Eine Studie zur renalen Funktion an gesunden Probanden zeigte eine Reduktion der Kreatinin-Clearance ohne Veränderung der glomerulären Filtrationsrate, was mit der Hemmung der renalen tubulären Sekretion von Kreatinin im Einklang steht.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.