Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01GB01
Wirkungsmechanismus
Tobramycin ist ein von Streptomyces tenebrarius produziertes Aminoglykosid-Antibiotikum. Es wirkt primär durch Unterbrechen der Proteinsynthese, was zu veränderter Permeabilität der Zellmembran, fortschreitender Zerstörung der Zellhülle und schliesslich zum Zelltod führt. Es ist bei Konzentrationen bakterizid, die der hemmenden Konzentration entsprechen oder wenig darüber liegen.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Eigenschaften – Mikrobiologie
In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa–Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
In zwei klinischen Studien hatte die Behandlung mit TOBI Podhaler während 25 Wochen keinen Einfluss auf die Empfindlichkeit der Mehrzahl der untersuchten Isolate von P. aeruginosa. Für die meisten Proben lag die MHK für Tobramycin zwischen 0,5 µg/ml und 8 µg/ml. In der EAGER-Studie zeigte sich unter Behandlung mit TOBI Podhaler keine relevante Verschiebung der Verteilung der MHK für die Summe aller Biotypen von P. aeruginosa. Die Verteilung der MHK blieb für die mucoiden Isolate nahezu identisch beim Ausgangswert, und nach 25 Wochen Behandlung sowie für die trockenen Biotypen gab es eine geringe Verschiebung, die unter dem üblichen Resistenz-Schwellenwert von 8 µg/ml bei systemischer Exposition blieb. Die maximale MHK aller Biotypen sowohl in den TOBI Podhaler- als auch in den TOBI-Behandlungsgruppen blieb für jeden Biotyp während der Dauer der Studie relativ konstant.
Die klinische Bedeutung von Änderungen der MHK für P. aeruginosa bei der Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose ist noch unklar. Klinischen Studien zufolge schliesst eine mikrobiologisch ermittelte In-vitro-Resistenz gegen das Antibiotikum einen klinischen Nutzen für den Patienten nicht unbedingt aus. In der EAGER-Studie zeigte die Untergruppe der Patienten mit einem MHK-Ausgangswert >8 µg/ml nach 3 Behandlungszyklen mit TOBI Podhaler eine Verbesserung der Messwerte der vorausgesagten FEV1 in %.
Empfindlichkeitstests
Die für eine parenterale Therapie mit Tobramycin verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit können zur Überwachung der aus Patienten mit zystischer Fibrose isolierten Stämme von P. aeruginosa herangezogen werden. Die für die parenterale Applikation von Tobramycin ermittelten Empfindlichkeitsschwellen gelten nicht für inhaliertes Tobramycin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Studien).
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III umfasste zwei Studien mit 612 randomisierten, mit der Studienmedikation behandelten Patienten mit einer klinischen CF-Diagnose, die wie folgt bestätigt wurde: quantitativer iontophoretischer Schweisschlorid-Test mit Pilocarpin oder gut charakterisierte Krankheit mit Mutationen in jedem CFTR-Gen oder anomale nasale transepitheliale Potenzialdifferenz, wie sie für CF charakteristisch ist.
Alle Patienten waren ≥6 Jahre alt und hatten beim Screening einen FEV1 von ≥25% und ≤80% des vorausgesagten Normalwerts in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Grösse nach den Knudson-Kriterien. Zusätzlich waren alle Patienten mit P. aeruginosa infiziert, was man mit einer positiven Sputum- oder Rachenabstrich-Kultur (oder aus bronchoalveolärer Lavage) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening und mit einer Sputumkultur am Screening-Termin nachwies. Unter den 395 mit TOBI Podhaler behandelten Patienten waren beide Geschlechter beinahe gleich vertreten, ebenso Patienten unter und solche über 20 Jahren. Die Patienten hatten als Ausgangswert ein mittleres FEV1 von 54% des vorausgesagten Normalwerts.
Die folgenden gesundheitlichen Auswirkungen wurden nachgewiesen:
In einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studie (EVOLVE) wurden 112 mg TOBI Podhaler zweimal täglich (jeden Morgen und Abend zur gleichen Zeit) appliziert, dies während drei Zyklen mit 28 Tagen Behandlung und 28 Tagen ohne Behandlung (gesamte Behandlungsdauer 24 Wochen). Alle Patienten waren unter 22 Jahre alt (Durchschnittsalter 13,3 Jahre) und hatten in den 4 Monaten vor dem Screening keine inhalierten Anti-Pseudomonas-Antibiotika erhalten; 55,8% waren weiblich und 84,2% kaukasisch. Patienten, die randomisiert der Behandlung mit Placebo zugeteilt wurden, erhielten dieses im ersten Behandlungszyklus und TOBI Podhaler in den nachfolgenden zwei Zyklen.
TOBI Podhaler verbesserte im Vergleich zu Placebo die Lungenfunktion signifikant, was sich als relative Zunahme der Prozent des vorausgesagten FEV1 nach 28 Behandlungstagen zeigte (s. Abbildung 1). Die im ersten Behandlungszyklus erzielte Verbesserung der Lungenfunktion blieb in den nachfolgenden Behandlungszyklen mit TOBI Podhaler erhalten. Als die Patienten in der Placebogruppe zu Beginn des zweiten Behandlungszyklus auf TOBI Podhaler umgestellt wurden, war die relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert gleich gross wie im ersten Behandlungszyklus in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe und die Besserung blieb auch im zeitlichen Verlauf während des dritten Behandlungszyklus erhalten.
Figur 1: EVOLVE-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 in den Zyklen 1-3 gegenüber Ausgangswert (mit und ohne Behandlung), aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe (gesamte ITT-Population).

Vertikale Balken bezeichnen das 95%-Vertrauensintervall.
Phasen ohne Behandlung: Woche 5 bis 9, Woche 13 bis 17 und Woche 21 bis 25
Die x-Achse ist zwischen den Wochen 1 und 5 nicht linear.
In einer zweiten offenen multizentrischen Studie (EAGER) erhielten die Patienten entweder TOBI Podhaler 112 mg oder TOBI 300 mg zweimal täglich (jeden Morgen und Abend zur gleichen Zeit) während drei Zyklen zu 28 Tagen mit Behandlung und 28 Tagen ohne Behandlung (gesamte Behandlungsdauer 24 Wochen). Die Patienten waren vorwiegend im Alter ≥20 Jahre (einschliesslich vier über 60-jährige Patienten) und hatten in den 28 Tagen vor der Studienmedikation kein Anti-Pseudomonas-Antibiotikum inhaliert; 90% waren kaukasisch und 55% männlich.
Sowohl die Behandlung mit TOBI Podhaler als auch mit TOBI bewirkte eine relative Zunahme in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis zum Tag 28 des dritten Behandlungszyklus, und zwar um 5,8% bzw. 4,7% (s. Abbildung 2). Die Verbesserung in Prozent des vorausgesagten FEV1 war in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe zahlenmässig grösser und statistisch gegenüber TOBI nicht unterlegen. Die Verbesserung der Lungenfunktion war zwar in dieser Studie geringer, doch lässt sich dies mit der früheren Behandlung dieser Patientenpopulation mit inhaliertem Tobramycin erklären.
Figur 2: EAGER-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber Ausgangswert in den Zyklen 1-3 (ITT-Population)

Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2,70, 95% CI: -3,60, -1,79, p <0,001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
Figur 3: Vergleich der Behandlungsgruppen: Änderung der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) gegenüber Ausgangswert – EVOLVE-Studie (ITT-Population)

Die vertikalen Balken repräsentieren das 95%-Vertrauensintervall. Verwendet wird die Dichte insgesamt, definiert als Summe der Biotypen (mucoid, trocken und Variante mit kleinen Kolonien).
In der EAGER-Studie gab es eine stärkere Abnahme der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der log10 CFUs in der Behandlungsgruppe mit TOBI Podhaler im Vergleich zu TOBI, insbesondere im dritten Behandlungszyklus (mittlere Änderung -1,61 log10 CFUs in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe im Vergleich zu -0,77 log10 CFUs in der TOBI-Gruppe) (s. Abbildung 4). Wie in der vorhergehenden Studie kam es zum teilweisen Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa am Ende der 28-tägigen Phase ohne Behandlung in beiden Behandlungsgruppen, doch folgte eine Trendumkehr während der Behandlungsphase eines jeden Zyklus.
Figur 4: Vergleich der Behandlungen: Änderung der Sputumdichte (log10 CFUs) von P aeruginosa – EAGER-Studie (ITT-Population)

In beiden klinischen Studien beobachtete man bis zum Ende der Behandlungsperiode negative Änderungen gegenüber dem Ausgangswert der maximalen MHK von Tobramycin für jeden Biotyp von P. aeruginosa. Im Allgemeinen zeigte ein höherer Prozentsatz von TOBI Podhaler-behandelten Patienten eine Zunahme der MHK von Tobramycin als eine Abnahme. Trotzdem gab es im Vergleich zu Placebo eine ≥2-fache Abnahme der MHK von Tobramycin nach 25 Wochen bei anteilsmässig ungefähr halb so viel TOBI Podhaler-behandelten Patienten (40,5% der Patienten unter Placebo und 20,0% unter TOBI Podhaler-Behandlung).
Der Prozentsatz Patienten mit Anti-Pseudomonas-Antibiotika im Zyklus 1 war in der Placebo-Behandlungsgruppe grösser (20,4%) als in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe (13,0%), zudem wurden diese Antibiotika in der Placebo-Gruppe länger angewendet (18,2 Tage) als in der TOBI Podhaler-Gruppe (13,3 Tage). Im Zyklus 1 wurde kein Patient in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe, aber 6 Patienten (12,2%) in der Placebo-Gruppe wegen Atemwegserkrankung hospitalisiert, mit einer durchschnittlichen Hospitalisierungsdauer von 12,3 Tagen. In der EAGER-Studie benötigte mehr als die Hälfte der Patienten sowohl in der TOBI Podhaler- als auch in der TOBI-Behandlungsgruppe (64,9% bzw. 54,5%) neue anti-Pseudomonas-Antibiotika im Verlauf der drei Behandlungszyklen und die Anwendungsdauer (30,9 bzw. 33,4 Tage) war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Ein ähnlicher Anteil Patienten in der TOBI Podhaler- und TOBI-Behandlungsgruppe wurde wegen respiratorischer Symptome hospitalisiert (24,4% bzw. 22,0%) und die Dauer der Hospitalisierungen (15,6 bzw. 15,3 Tage) war ebenfalls ähnlich.
Begleitmedikation
In beiden klinischen Studien erhielten über 90% der Patienten eine Begleittherapie für Indikationen im Zusammenhang mit CF. Wie anhand der Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie zu erwarten und im Einklang mit der rekrutierten CF-Patientenpopulation in dieser Studie gehörten zu den meistverwendeten Begleitmedikationen Enzympräparate, Mukolytika – insbesondere Dornase alfa - und selektive β2-adrenerge Agonisten. Zusätzlich hatten die meisten Patienten in der Vergangenheit anti-pseudomonale Antibiotika und Makrolide erhalten. Die meist verwendeten Wirkstoffe (alle Anwendungsarten) waren Tobramycin (nur EAGER-Studie), Azithromycin, Ciprofloxacin und Ceftazidim.