Pharmakokinetik

Absorption
Es ist anzunehmen, dass die systemische Tobramycin-Exposition nach der Inhalation von TOBI Podhaler aus der pulmonalen Resorption des in die Lunge gelangten Dosis-Anteils resultiert, weil Tobramycin nach oraler Aufnahme nicht nennenswert resorbiert wird.
Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1,02 ± 0,53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1,04 ± 0,58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5,3 ± 2,6 vs 5,1 ± 2 µg h/ml).
In einer anderen Studie wurden Patienten über 3 Behandlungszyklen mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt. Am Ende des ersten 4-wöchigen Behandlungszyklus betrug der Tobramycin-Serumspiegel 0-2 Stunden nach der Inhalation mit TOBI Podhaler (112 mg zweimal täglich) 1,39 ± 0,8 µg/ml (Durchschnittswert ± Standardabweichung) und unter TOBI (300 mg 2x täglich) 1,18 ± 0,72 µg/ml; der minimale Tobramycin-Serumspiegel vor der nächsten Inhalation mit TOBI Podhaler betrug am Ende des Zyklus 0,47 ± 0,73 µg/ml und unter TOBI 0,21 ± 0,15 µg/ml.
Konzentration im Sputum: In der bereits erwähnten Studie von Geller wurde auch die Konzentration im Sputum gemessen (Geller et al., 2007). Nach Inhalation einer TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) war Cmax von Tobramycin im Sputum 1048 ± 1080 µg/g (Mittelwert ± Standardabweichung). Dem gegenüber betrug Cmax im Sputum nach Inhalation einer 300-mg-Einzeldosis von TOBI (aktive Kontrolle) 737,3 ± 1028,4 µg/g [3,28]. Die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter war im Sputum grösser als im Serum.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84,1 l für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1 in %) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
Die Bindung von Tobramycin an Serumproteine ist zu vernachlässigen.
Metabolismus
Tobramycin wird kaum metabolisiert und vorwiegend unverändert im Urin ausgeschieden.
Elimination
Die Elimination von Tobramycin aus der systemischen Zirkulation erfolgt primär durch glomeruläre Filtration des unveränderten Moleküls.
Die apparente terminale Halbwertszeit von Tobramycin im Serum nach der Inhalation einer TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg betrug bei Patienten mit zystischer Fibrose ungefähr 3 Stunden und stimmte mit der Halbwertszeit von Tobramycin nach der Inhalation von TOBI überein.
Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei CF-Patienten im Alter von 6 bis 66 Jahren ergab eine geschätzte apparente Tobramycin-Serumclearance von 14 l/h. Diese Analyse zeigte keine geschlechts- oder altersbedingten Unterschiede der Pharmakokinetik.