AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Losartanum kalium.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 12,5 mg, 25 mg, 50 mg (teilbar) und 100 mg (teilbar).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Losartax ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Bei den meisten Patienten beträgt die Initial- und Erhaltungsdosis bei einmaliger Gabe 50 mg pro Tag. Die maximale antihypertensive Wirkung wird 3 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht. Bei einigen Patienten kann das Behandlungsresultat durch Steigerung der Dosis auf 1 Filmtablette Losartax 100 mg einmal täglich oder durch Kombination mit Hydrochlorothiazid (12,5 oder 25 mg) verbessert werden.
Losartax kann mit oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. bei Behandlung mit hochdosierten Diuretika) muss eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geriatrie/Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bei älteren Patienten oder solchen mit Nierenproblemen, inklusive Dialysepatienten, sind keine Dosisanpassungen notwendig. Eine reduzierte Dosis sollte bei Einschränkung der Leberfunktion vorgesehen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche
Losartax sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht wurde.
Losartax kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.

Kontraindikationen

Losartax ist bei Patienten, die auf das Präparat oder eines seiner Bestandteile überempfindlich reagieren, oder bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz, kontraindiziert.
Losartax ist ferner kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit: Angioödem – siehe «Unerwünschte Wirkungen».

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts
Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. nach hochdosierter Diuretikabehandlung) muss mit symptomatischem Blutdruckabfall gerechnet werden. In diesen Fällen sollte zuerst der Volumenmangel korrigiert oder die Anfangsdosis von Losartax gesenkt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Elektrolyt-Störungen können bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion – mit oder ohne Diabetes – auftreten und sollten entsprechend beachtet werden. In einer klinischen Studie bei Typ 2 Diabetikern mit Proteinurie war die Inzidenz einer Hyperkaliämie bei Patienten unter Behandlung mit Losartan höher als in der Placebogruppe. Aber nur wenige Patienten brachen die Therapie wegen Hyperkaliämie ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Befunde der Labortests»).

Einschränkung der Leberfunktion
Aufgrund pharmakokinetischer Daten konnte bei zirrhotischen Patienten eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Losartan gezeigt werden. Daher sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Anamnese eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Einschränkung der Nierenfunktion
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde bei einzelnen Personen über Veränderungen der Nierenfunktion einschliesslich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.
Bei Nierenarterien-Stenosen kann das Arzneimittel möglicherweise zu einer massiven Hypotonie führen.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) sollte Losartan bei solchen Patienten, die einen Volumenmangel aufweisen oder unter hochdosierter Diuretikabehandlung stehen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Anfangsdosis sollte reduziert werden.
Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Arzneimittel können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Ähnliche Effekte wurden mit unter Losartan-Behandlung gemeldet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.

Kinder
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung bei Kindern wurden nicht überprüft.

Anwendung bei älteren Patienten
In klinischen Versuchen ergaben sich keine altersabhängigen Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit einer Behandlung mit Losartan.

Interaktionen

Der Metabolismus von Losartan wird durch bekannte Enzyminduktoren und -inhibitoren beeinflusst.
In klinischen pharmakokinetischen Studien wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit folgenden Substanzen beobachtet: Hydrochlorothiazid, Digoxin, Warfarin, Cimetidin, Phenobarbital, Ketoconazol und Erythromycin. Bei Rifampicin und Fluconazol wurde über reduzierte Spiegel des aktiven Metaboliten berichtet. Die klinischen Folgen dieser Interaktionen wurden nicht evaluiert.
Wie bei anderen Arzneimitteln, welche Angiotensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolakton, Triamteren, Amilorid), Kaliumzusätzen oder kaliumhaltigen Diätsalzen zu einer Erhöhung der Serumkaliumspiegel führen.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Natrium beeinflussen, kann die Ausscheidung von Lithium vermindert sein. Deshalb sollten die Serum-Lithiumwerte sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze zusammen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.
Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20%-igen Abnahme der AUC von Losartan und seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18%-igen Zunahme der AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
Potentielle Interaktionen von Losartax mit den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.
Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX-2 Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten durch NSAIDs inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren vermindert werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mit nicht-steroidalen entzündungs-hemmenden Arzneimittel, inklusive selektiven Cyclooxygenase-2 Inhibitoren behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II- Rezeptor-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine Erfahrungen mit Losartax bei schwangeren Frauen. Tierversuche mit Losartan zeigten fetale und neonatale Schäden und Todesfälle, welche auf die Wirkungen des Arzneimittels im Renin-Angiotensin-System zurückgeführt werden.
Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können Schäden in der fetalen Entwicklung und auch Todesfälle verursachen, wenn sie während der Schwangerschaft im zweiten und dritten Trimenon angewendet werden.
Beim Menschen beginnt die fetale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Losartax während der Schwangerschaft im zweiten und dritten Trimenon zu.
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Losartax sobald wie möglich abgesetzt werden, es sei denn eine Behandlung sei unbedingt erforderlich und es stehe keine sichere Alternative zur Verfügung.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Losartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte wurden demgegenüber signifikante Spiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten in der Milch gefunden. Deshalb wird empfohlen, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Losartan abzusetzen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen sind nach Organklassen aufgeteilt und mit abnehmender Häufigkeit erwähnt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000, einschliesslich gemeldeter Einzelfälle).
In kontrollierten klinischen Studien mit Losartan bei essentieller Hypertonie links-ventrikulärer Hyperthrophie und Hypertension und Typ 2 Diabetes mit Proteinurie + Hypertension, Herzinsuffizienz wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen und Infestationen
Häufig: obere Atemwegsinfektionen.

Psychische Störungen
Häufig: Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%).
In einer doppel-blinden, kontrollierten Studie bei Patienten mit Hypertension wurden Kopfschmerzen bei 14,1% der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2% in der Plazebo-Gruppe.
Häufig: Schwindel.
In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE) wurde Schwindel, unabhängig von der Kausalität, bei 15,1% bzw. 15,4% der mit Losartan bzw. Captopril behandelten Patienten beobachtet.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Häufig: Vertigo.

Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Palpitationen, Tachykardie.

Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypotension.
Gelegentlich: dosisabhängige orthostatische Probleme.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: Husten, Pharyngitis, Nasenverstopfung, Sinus-Störungen.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Diarrhö, Nausea, Bauchschmerzen, Dyspepsie.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Asthenie/Müdigkeit, Ödem/Schwellung, Brustschmerzen.

Untersuchungen
Häufig: Hyperkaliämie und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie und Störungen des Elektrolyt/Flüssigkeitsgleichgewichts»), Anstieg der ALT.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Spontanmeldungen, für welche keine genauen Angaben zur Häufigkeit gemacht werden können):

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Anämie, Thrombozytopenie (selten).

Störungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis (Ursache für Atem­wegs­obstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder Zunge wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan beobachtet; einige dieser Patienten hatten früher mit anderen Arzneimittel einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem durchgemacht.

Störungen des Nervensystems
Migräne, Dysgeusie.

Funktionsstörungen der Gefässe
Selten: Vaskulitis einschliesslich Purpura Henoch-Schoenlein.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Husten.

Gastrointestinale Beschwerden
Diarrhö, Erbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Selten: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Urtikaria, Pruritus, Erythrodermie.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Myalgie, Arthralgie.

Untersuchungen
Leberfunktionsstörungen.

Überdosierung

Für die orale Dosierung trat eine signifikante Letalität bei Mäusen bei 1’000 mg/kg (3’000 mg/m²) und bei Ratten bei 2’000 mg/kg (11’800 mg/m²), entsprechend der 500-fachen oder 1’000-fachen empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf (bezogen auf einen Patienten mit 50 kg Körpergewicht).
Beim Menschen sind nur beschränkte Angaben zur Überdosierung bekannt. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Überdosierung müssten Blutdruckabfall und Tachykardie sein. Bradykardie könnte infolge parasympathischer (vagaler) Stimulation auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall müsste eine entsprechende, kreislaufstützende Behandlung erfolgen.
Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09CA01
Losartan ist ein oraler Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT). Angiotensin II bindet sich an den AT-Rezeptor, welcher in vielen Körpergeweben zu finden ist (z.B. glatte Gefässmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), wo es verschiedene wichtige biologische Wirkungen einschliesslich Gefässverengung und Freigabe von Aldosteron auslöst. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen. Gemäss pharmakologischen und biologischen Versuchen bindet es sich selektiv an den AT-Rezeptor. Sowohl in vitro wie in vivo blockieren Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit (E-3’174) alle physiologisch bedeutsamen Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.
Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin-II-Rezeptoren hinweist.
Losartan bindet sich selektiv an die AT-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind. Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt. Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1,7%, Placebo 1,9%) nicht auf Losartan zurückzuführen.

Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Losartan bei Patienten mit leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5–6 Stunden), gleichmässige Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70–80% der Wirkung nach 5–6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.
Bei nicht-diabetischen Patienten mit Bluthochdruck und Proteinurie, vermindert Losartan die Proteinurie, die fraktionale Ausscheidung von Albumin und IgG. Losartan erhält die glomeruläre Filtration aufrecht und reduziert die Filtrationsfraktion. Losartan bewirkte eine leichte Senkung der Harnsäurespiegel, auch während der Langzeittherapie.
Bei Patienten mit Links-Herzinsuffizienz bewirkten Dosen von 25 bis 50 mg Losartan positive hämodynamische und neurohormonale Reaktionen, wie die Erhöhung des Herzindex und die Verminderung des pulmonalen Kapillardrucks, des systemischen Gefässwiderstandes, des durchschnittlichen arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und der Blutspiegel von Aldosteron bzw. Noradrenalin. Bei diesen herzinsuffizienten Patienten war ein Abfall des Blutdrucks dosisabhängig.
Losartan ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen) Hypertonikern gleich wirksam. Obwohl Losartan bei allen Rassen blutdrucksenkend wirkt, zeigen schwarze Hypertoniker, wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Losartan-Monotherapie als weisse Hypertoniker.

Pharmakokinetik

Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und folgt einem first-pass Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33%. Durchschnittliche Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.

Distribution
Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99% an Plasmaproteine, vor allem Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.

Metabolismus
Ungefähr 14% einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1% der Patienten wurde aufgrund eines genetisch bestimmten Enzymdefekts eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1% der Dosis im Vergleich zu 14% der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe vonC-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen.
Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, so zwei Hauptmetaboliten durch Hydroxylierung der Butylseitenkette und ein weiterer Metabolit, ein N-2 Tetrazol Glucuronid.

Elimination
Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4% der Dosis unverändert, ungefähr 6% der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.
Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6–9 Stunden. Bei einmaliger Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Kumulation im Plasma.
Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme vonC-markiertem Losartan werden beim Menschen 35% der Radioaktivität im Urin und 58% im Stuhl wiedergefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger alkoholischer Leberzirrhose waren nach peroraler Einnahme die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten im Vergleich zu jungen, gesunden Männern 5-, bzw. 1,7-fach erhöht.
Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.

Präklinische Daten

In Tierversuchen konnte weder eine karzinogene noch eine mutagene Wirkung nachgewiesen werden.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Losartax bei Raumtemperatur (15–25 °C) und in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

61204 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Drossapharm AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2009.