Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01CB05
Wirkungsmechanismus
Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin Rezeptoren vom Subtyp: hsst 1, 2, 3 und 5.
Pharmakodynamik
Somatostatin Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, sowie in neuroendokrinen Tumoren.
In vitro Studien haben gezeigt, dass corticotrope Tumorzellen von Patienten mit Morbus Cushing eine starke hsst5-Expression aufweisen, während andere Rezeptor Subtypen entweder auf einem tieferen Niveau oder gar nicht exprimiert sind. Pasireotid bindet und aktiviert die hsst Rezeptoren der corticotropen Zellen in ACTH-produzierenden Adenomen, was eine Hemmung der ACTH Ausschüttung bewirkt.
Sicherheitspharmakodynamik
Glucosestoffwechsel
In eine Phase I Studie an normalen Probanden wurde Pasireotid mit oder ohne orale Antidiabetika (Metformin, Nateglinid, Vildagliptin, Liraglutid) über 7 Tage verabreicht. Vor Behandlungsbeginn und an Tag 7 wurde ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt. Die AUC Glucose stieg nach der ersten Pasireotid Verabreichung in Bezug zu Baseline in allen 5 Studienarmen um mehr als 100% an. An Tag 7 war der Unterschied zu Baseline ohne Antidiabetika 69%, bei Komedikation mit Metformin 60%, bei Nateglinid 49%, bei Vildagliptin 38% und bei Liraglutid 19%. Dies korrelierte mit einer um 79% reduzierten Insulinausschüttung, was durch Vildagliptin und Liraglutid teilweise antagonisiert wurde. Metformin hatte keinen wesentlichen Effekt.
Kardioelektrophysiologie
Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).
Klinische Wirksamkeit
In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6mg oder 0.9mg zweimal täglich behandelt.
Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2xULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war der Anteil Patienten in jeder Behandlungsgruppe, bei dem sich nach 6 Monaten Behandlung die durchschnittlichen 24-Stunden Werte des freien Cortisols im Urin (UFC ≤ ULN) normalisiert hatten und bei dem die Dosis während dieser Zeit (gegenüber der randomisierten Initialdosis) nicht erhöht wurde. Sekundäre Endpunkte waren, unter anderen, Veränderungen des Ausgangswertes für 24-Std. UFC, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel, klinische Zeichen und Symptome des Morbus Cushing und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL), mittels CushingQoL erfasst. Allen Analysen lagen die randomisierten Dosisgruppen zugrunde.
Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
Nach 6 Monaten wurden bei 14.6% (95% CI 7.0 bis 22.3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26.3% (95% CI 16.6 bis 35.9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.
Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0 x ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0 x ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47.9% in beiden Behandlungsgruppen (0.6 und 0.9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67.6% für die 0.6 zweimal täglich und bei 62.4% für die 0.9 zweimal täglich Gruppe.
Nach 6 Monaten wurde in beiden Dosisgruppen eine klinisch bedeutsame Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks in sitzender Position, BMI und Gesamtcholesterol festgestellt. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet, wobei zusätzlich auch die Serumtriglyceride zu diesem Zeitpunkt abnahmen.
In beiden Dosisgruppen kam es bei einem Drittel der Patienten nach 6 Monaten zu günstigen Veränderungen der Hautrötung im Gesicht, des supraclavikulären und dorsalen Fettpolsters und der Medianwerte im globalen Cushing-QoL Test.