Präklinische Daten

Nicht-klinische Sicherheitsstudien beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Hauptbefunde waren ein tieferes Hypophysengewicht und eine Eosinophilie der Somatotrophen (Ratte) oder erhöhte Acidophilie der Hypophyse (Affe), Inhibierung von Körpergewichtszunahme und Wachstum (inklusive Knochenwachstum bei Nagern), reduziertes Lebergewicht und erhöhte Werte der Leberenzyme (Nager), und reduzierte Zellularität der haematopoietischen Organe. Die Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen, die vergleichbar oder über der Maximalexposition der therapeutischen Dosen beim Mensch lagen beobachtet.
Sicherheitspharmakologie
In sicherheitspharmakologischen Studien hatte Pasireotid keine adversen Effekte auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der generellen Aktivität und Verhaltensaktivität bei Mäusen wurde bei einer Dosis von 12mg/kg beobachtet, dies ist äquivalent zur 32-fachen empfohlenen humanen Maximaldosis (MRHD) basierend auf der Oberfläche.
Mutagenität
Pasireotid erwies sich in zwei in vitro Genotoxizitätstests (Amestest und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 250-mal höher ist als die empfohlene therapeutische Maximaldosis beim Menschen (MRHD), bezogen auf die Oberfläche.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial auf.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt, dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.